Primer enfeksiyondan sonra virüs, konak hücrelerde latent (gizli) durumda kalır ve daha sonra yeniden aktive olabilir. Ayrıca farklı bir viral suşla yeniden enfeksiyon gelişebilir (primer olmayan veya sekonder enfeksiyon).
Gebelerde primer CMV enfeksiyonu görülme sıklığı yaklaşık %1–2, transplasental yolla fetüse bulaşma oranı ise %32’dir. Primer olmayan enfeksiyonun görülme sıklığı yaklaşık %21,5 olup fetüse bulaşma oranı %3,5’in altındadır.
CMV, yenidoğanlarda en sık görülen konjenital enfeksiyondur ve bildirilen sıklığı %0,2–2,2 arasında değişmektedir.
Bulaşma, gebelik sırasında plasenta yoluyla (fetüs ve yenidoğanda klinik açıdan önemli komplikasyonların başlıca nedeni), doğum sırasında enfekte servikal salgılarla temas sonucu veya emzirme yoluyla gerçekleşebilir. Doğum sırasında ya da anne sütüyle edinilen enfeksiyonlar genellikle asemptomatiktir veya çok hafif klinik sonuçlara neden olur.
Transplasental bulaşma olasılığı gebelik haftası ilerledikçe artarken, primer maternal enfeksiyon gebeliğin erken dönemlerinde meydana geldiğinde klinik bulguların şiddeti daha fazla olmaktadır.
Gebelik trimesterlerine göre transplasental bulaşma oranları:
Birinci trimester: yaklaşık %30.
İkinci trimester: %34–38.
Üçüncü trimester: %40–72.
Primer maternal enfeksiyon sonrasında enfekte olan fetüslerin yaklaşık %12–18’i doğumda semptomatik olacaktır. Bu yenidoğanların %25’inde uzun dönem komplikasyonlar gelişecektir.
Ağır enfeksiyonu olan bebeklerin yaklaşık %30’u yaşamını kaybederken, %65–80’inde nörolojik komplikasyonlar gelişmektedir.
Primer olmayan maternal CMV enfeksiyonlarında sensörinöral işitme kaybı en ciddi komplikasyondur.
Hijyen Önlemleriyle Sitomegalovirüs (CMV) Enfeksiyonunun Primer Önlenmesi
Primer korunmanın amacı, özellikle gebelik öncesinde ve gebelik sırasında kadınların sitomegalovirüse (CMV) maruz kalma olasılığını azaltmaktır.
Gebelik öncesinde ve gebeliğin erken döneminde seronegatif kadınlar
Küçük çocuklarla yakın temas, CMV bulaşının önemli kaynaklarından biridir. Çocuklar, belirtiler ortadan kalktıktan sonra bile virüsü aylar boyunca idrar ve tükürük yoluyla yayabilirler.
Özellikle iki yaşından küçük çocuklarla aile ortamında veya mesleki nedenlerle sık temas eden seronegatif kadınlarda primer CMV enfeksiyonu riski artmaktadır.
Korunma temel olarak basit kişisel hijyen önlemlerine dayanır. Bunlar arasında bez değiştirdikten veya çocukların tükürüğü ve idrarıyla temas ettikten sonra ellerin iyice yıkanması, yemek kaplarının ve çatal-kaşık gibi gereçlerin ortak kullanılmaması ve küçük çocukların ağızdan öpülmesinden kaçınılması yer almaktadır.
CMV’ye karşı aşılar halen klinik araştırma aşamasındadır ve genel kullanım için onaylanmış bir aşı henüz bulunmamaktadır.
Gebelik öncesinde ve gebeliğin erken döneminde seropozitif kadınlar
CMV’ye karşı önceden gelişmiş bağışıklık tam koruma sağlamaz. Virüs yeniden aktive olabilir veya farklı bir CMV suşuyla yeniden enfeksiyon gelişebilir.
Mevcut bilimsel veriler, hijyen önlemlerinin primer olmayan CMV enfeksiyonunu önlemedeki etkinliğini henüz yeterince kanıtlamamış olsa da bu önlemlere uyulması makul bir koruyucu yaklaşım olarak kabul edilmektedir.
Gebelikte Sitomegalovirüs (CMV) Enfeksiyonunun Tanısı
Yetişkinlerde sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu genellikle asemptomatik seyreder. Bu durum, enfeksiyonun klinik olarak tanınmasını güçleştirir.
Virüs; kan, idrar, tükürük, servikal salgılar ve anne sütü gibi biyolojik örneklerde moleküler yöntemlerle (PCR) veya günümüzde daha nadiren kullanılan viral kültür yöntemleriyle saptanabilir.
Ancak bir biyolojik örnekte CMV DNA’sının saptanması, tek başına yakın zamanda geçirilmiş primer enfeksiyonu kanıtlamaz.
Gebelik sırasında tanısal değerlendirmenin üç temel amacı vardır: maternal enfeksiyonun belirlenmesi, enfeksiyonun primer veya primer olmayan enfeksiyon olarak sınıflandırılması ve fetüse olası intrauterin bulaşın araştırılması.
Serolojik tanı: IgM ve IgG antikorları
İlk laboratuvar değerlendirmesi, CMV’ye özgü IgM ve IgG antikorlarının araştırılmasına dayanır.
IgM antikorlarının pozitif olması, tek başına yakın zamanda geçirilmiş primer enfeksiyonu kanıtlamaz. IgM antikorları enfeksiyondan sonra aylarca pozitif kalabilir, viral reaktivasyon veya yeniden enfeksiyon sırasında tekrar ortaya çıkabilir ya da diğer viral enfeksiyonlarla çapraz reaksiyon nedeniyle yalancı pozitif sonuç verebilir.
Benzer şekilde, IgM antikorlarının negatif olması da yakın zamanda geçirilmiş enfeksiyonu tamamen dışlamaz.
Belgelenmiş IgG serokonversiyonu, daha önce CMV IgG negatif olduğu bilinen bir kadında IgG antikorlarının pozitifleşmesi olarak tanımlanır ve primer enfeksiyonun en güvenilir serolojik göstergesidir.
Ardışık örneklerde IgG antikor düzeylerinin artması tanısal değerlendirmeyi destekleyebilir. Ancak özellikle daha önce belgelenmiş negatif bir sonuç bulunmadığında, tek başına primer enfeksiyon için güvenilir bir kriter değildir.
Sınırda veya birbiriyle uyumsuz sonuçlarda, tercihen aynı laboratuvar yöntemiyle ya da uzmanlaşmış bir referans laboratuvarında testlerin tekrarlanması önerilir.
CMV IgG avidite testi
IgG avidite testi, CMV’ye özgü IgG antikorlarının viral antijenlere bağlanma gücünü değerlendirir ve primer enfeksiyonun zamanının tahmin edilmesine yardımcı olur.
Düşük avidite: kullanılan teste bağlı olarak genellikle önceki 3–4 ay içerisinde geçirilmiş primer enfeksiyonu destekler.
Yüksek avidite: özellikle gebeliğin ilk trimesterinde saptandığında, yakın geçmişte primer enfeksiyon geçirilmiş olma olasılığını azaltır.
Orta düzey avidite: enfeksiyonun zamanının güvenilir biçimde belirlenmesine olanak sağlamaz. Klinik öykü, gebelik haftası, önceki serolojik sonuçlar ve gerektiğinde referans laboratuvarında tekrar test ile birlikte değerlendirilmelidir.
IgG avidite sonuçlarının yorumlanması kullanılan teste ve gebelik haftasına bağlıdır. Özellikle gebeliğin ileri dönemlerinde saptanan yüksek avidite, ilk trimesterde geçirilmiş primer enfeksiyonu dışlamaz.
Düşük avidite tek başına fetal enfeksiyonu doğrulamaz ve enfeksiyonun şiddetini öngörmez.
Özel serolojik durumlar
IgM pozitif ve IgG negatif olan gebelerde, olası IgG serokonversiyonunu değerlendirmek amacıyla yaklaşık iki hafta sonra serolojik testlerin tekrarlanması önerilir.
Maternal kanda PCR ile CMV DNA araştırılması, seçilmiş olgularda tamamlayıcı bir inceleme olarak kullanılabilir; ancak serolojik değerlendirmenin yerini almaz.
Primer olmayan CMV enfeksiyonunun tanısı daha zordur. Çünkü IgG antikorları önceden mevcuttur ve viral reaktivasyon ile yeniden enfeksiyonu güvenilir biçimde ayırt edebilen tek bir serolojik belirteç bulunmamaktadır.
Ayrıca amniyotik sıvıda CMV DNA’sının saptanması fetal enfeksiyonu doğrular, ancak maternal enfeksiyonun primer mi yoksa primer olmayan bir enfeksiyon mu olduğunu tek başına belirleyemez.
Prenatal serolojik tarama
Gebelikte tüm kadınlara rutin CMV serolojik taraması uygulanması konusunda uluslararası öneriler farklılık göstermektedir. Birçok meslek kuruluşu, evrensel taramayı rutin olarak önermemektedir.
Maternal enfeksiyondan klinik olarak şüphelenildiğinde, olası CMV maruziyeti bulunduğunda, önceki serolojik sonuçlar şüpheli olduğunda veya fetal ultrasonografide konjenital enfeksiyonu düşündüren bulgular saptandığında hedefe yönelik inceleme yapılması uygundur.
Seronegatif gebelerde tekrarlanan serolojik taramalar belirli prenatal takip protokollerine dahil edilebilir. Bununla birlikte taramanın sıklığı ve süresi konusunda evrensel olarak kabul edilmiş tek bir yaklaşım bulunmamaktadır.
Fetal enfeksiyonun prenatal tanısı
Doğrulanmış veya kuvvetle şüphelenilen primer maternal CMV enfeksiyonu durumunda ya da şüpheli fetal ultrasonografi bulguları varlığında invaziv prenatal tanısal inceleme gerekebilir.
Konjenital CMV enfeksiyonunu düşündüren ultrasonografik bulgular arasında ventrikülomegali, mikrosefali, intrakraniyal kalsifikasyonlar, beyin gelişim anomalileri, hiperekojen bağırsak, hepatosplenomegali, karaciğer kalsifikasyonları, asit, fetal hidrops ve fetal büyüme kısıtlılığı yer almaktadır.
Amniyosentez ile elde edilen amniyotik sıvıda PCR yöntemiyle CMV DNA’sının araştırılması, fetal CMV enfeksiyonunun prenatal tanısında temel yöntemdir.
Yalancı negatif sonuç riskini azaltmak amacıyla amniyosentez genellikle gebeliğin 20–21. haftasından sonra ve tahmini maternal enfeksiyondan en az 6–8 hafta geçtikten sonra uygulanır. Kesin zamanlama kullanılan klinik protokole bağlıdır.
Amniyotik sıvıda CMV PCR testinin pozitif olması fetal enfeksiyonu doğrular; ancak hastalığın şiddetini veya uzun dönem nörogelişimsel komplikasyon riskini tek başına öngöremez.
Prognozun değerlendirilmesi için ayrıntılı uzman ultrasonografisi, gerekli durumlarda fetal manyetik rezonans görüntüleme ve düzenli takip gereklidir.
Konjenital Sitomegalovirüs (CMV) Enfeksiyonunun Sekonder Önlenmesi
Sekonder korunmanın amacı, sitomegalovirüsün (CMV) anneden fetüse intrauterin geçiş riskini azaltmak ve böylece konjenital enfeksiyonu önlemektir.
Gebelik öncesi dönemde, döllenme çevresindeki dönemde veya gebeliğin ilk trimesterinde doğrulanmış primer CMV enfeksiyonu bulunan kadınlarda yüksek doz valasiklovir (valaciclovir), günlük 8 g (günde dört kez 2 g) uygulanmasının, virüsün plasenta yoluyla fetüse geçişini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.
Randomize bir klinik çalışmada valasiklovir tedavisi, plaseboya kıyasla fetal CMV enfeksiyonu riskini göreceli olarak yaklaşık %71 azaltmıştır. Bu sonuç esas olarak erken dönemde gelişen primer maternal enfeksiyon için geçerlidir ve gebelikteki tüm CMV enfeksiyonlarına genellenmemelidir.
Tanıdan sonra tedaviye erken başlanması, özellikle primer maternal enfeksiyonun ilk trimesterde meydana geldiği durumlarda, tedavinin etkinliği açısından önemli kabul edilmektedir. Gebeliğin daha ileri dönemlerinde ortaya çıkan enfeksiyonlarda tedavinin etkinliği aynı düzeyde kanıtlanmamıştır.
Güvenlilik ve yan etkiler
Günlük 8 g valasiklovir uygulanması dikkatli tıbbi takip gerektirir. Çünkü bu doz, diğer herpesvirüs enfeksiyonlarında kullanılan standart dozlardan belirgin şekilde yüksektir.
Olası yan etkiler arasında bulantı, kusma ve akut böbrek hasarı dahil olmak üzere böbrek fonksiyon bozuklukları bulunmaktadır.
Orijinal metinde gastrointestinal yan etkilerin hastaların %21’inde, hafif ila orta derecede akut böbrek hasarının ise %2’sinde görüldüğü ve tedavi kesildikten sonra düzeldiği belirtilmektedir. Bu oranların genel risk tahminleri olarak kullanılmadan önce ilgili özgün çalışma ile doğrulanması gerekmektedir.
Tedavi sırasında yeterli sıvı alımının sağlanması, böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi ve gerekli durumlarda doz ayarlaması yapılması önemlidir.
Fetal CMV Enfeksiyonunun Prenatal Tanısı
Fetal sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonunun prenatal tanısı, amniyosentez ile elde edilen amniyotik sıvıda polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle viral DNA’nın saptanmasına dayanır.
Amniyosentez genellikle gebeliğin 20–21. haftasından sonra ve tahmini maternal enfeksiyondan en az 6–8 hafta geçtikten sonra gerçekleştirilir. Bu zamanlama, yalancı negatif sonuç riskini azaltmayı amaçlar.
Yeni veriler, seçilmiş olgularda ve uzmanlaşmış merkezlerde, primer maternal enfeksiyondan en az sekiz hafta geçmiş olması koşuluyla, incelemenin gebeliğin 17. haftasından itibaren yapılabileceğini düşündürmektedir. Ancak bu yaklaşım, uygun danışmanlık ve yöntemin sınırlılıklarının değerlendirilmesini gerektirir.
Amniyotik sıvıda PCR testinin pozitif olması intrauterin enfeksiyonu doğrular; ancak tek başına fetal viremi varlığını veya hastalığın şiddetini göstermez.
Amniyotik sıvıda negatif PCR sonucu
Amniyosentezin uygun zamanda yapılmış olması koşuluyla, negatif PCR sonucu fetal enfeksiyon olasılığını önemli ölçüde azaltır.
Bununla birlikte, daha sonra gerçekleşebilecek transplasental bulaşı veya özellikle maternal enfeksiyondan kısa süre sonra yapılan testlerde yalancı negatif sonucu tamamen dışlamaz.
Negatif PCR sonucundan sonra koruyucu valasiklovir tedavisinin sonlandırılması kararı, tedavi protokolü, maternal enfeksiyonun zamanı ve ultrasonografi bulguları dikkate alınarak bireyselleştirilmelidir.
Fetal enfeksiyon doğrulandıktan sonra takip
Amniyotik sıvıda PCR pozitifliği ile fetal CMV enfeksiyonu doğrulandığında, uzmanlaşmış bir fetal tıp merkezinde düzenli takip gereklidir.
Takip kapsamında, özellikle fetal beyin anatomisi, fetal büyüme ve beyin dışı anomalilerin değerlendirilmesi amacıyla 3–4 haftada bir ayrıntılı ultrasonografi yapılır.
Fetal manyetik rezonans görüntüleme (MRI), genellikle gebeliğin 28–32. haftaları arasında, özellikle şüpheli veya belirsiz ultrasonografi bulguları bulunduğunda fetal beynin daha ayrıntılı değerlendirilmesini sağlar.
Ek prognostik bilgi sağlayabileceği düşünülen seçilmiş olgularda MRI incelemesi tekrarlanabilir.
Ayrıntılı ultrasonografi ve fetal MRI incelemelerinde önemli bir anormallik saptanmaması, oldukça olumlu bir prognostik bulgudur. Bununla birlikte, sensörinöral işitme kaybını veya daha sonra ortaya çıkabilecek diğer komplikasyonları tamamen dışlamaz.
Fetal trombositopeninin araştırılması amacıyla fetal kan örneklemesi, bazı uzmanlaşmış merkezlerde ek bir prognostik yöntem olarak kullanılmıştır. Ancak invaziv işlemin taşıdığı riskler nedeniyle rutin olarak önerilmemektedir.
Hastalık şiddetinin prenatal değerlendirilmesi
Görüntüleme ve mevcut olduğunda laboratuvar bulgularına dayanarak fetal CMV enfeksiyonu üç geniş prognostik kategoriye ayrılabilir.
1. Belirgin anormallik saptanmayan fetal enfeksiyon
Amniyotik sıvıda PCR pozitiftir, ancak ayrıntılı ultrasonografi ve fetal MRI incelemelerinde önemli bir anormallik saptanmaz.
Genel prognoz olumludur. Bununla birlikte, tek veya çift taraflı sensörinöral işitme kaybı gelişebilir. İşitme kaybı doğumda mevcut olabileceği gibi daha sonra da ortaya çıkabilir.
2. Hafif-orta derecede semptomatik fetal enfeksiyon
Hiperekojen bağırsak, karaciğer kalsifikasyonları veya hafif ventrikülomegali gibi sınırlı anomaliler görülebilir.
Prognoz, bulguların türüne, birlikteliğine ve zaman içindeki ilerlemesine bağlıdır. Bireyselleştirilmiş danışmanlık ve düzenli takip gereklidir.
3. Ağır semptomatik fetal enfeksiyon
Mikrosefali, ağır ventrikülomegali, serebral korteks gelişim anomalileri, yaygın beyin lezyonları veya fetal hidrops gibi ciddi serebral ya da sistemik anomalilerle karakterizedir.
Bu bulgular, olumsuz nörogelişimsel sonuç riskinin artmasıyla ilişkilidir.
Prognoz, mevcut tedavi seçenekleri, gebeliğin devamı ve yasal olarak izin verilen durumlarda gebeliğin sonlandırılması seçeneği hakkında multidisipliner danışmanlık sağlanmalıdır.
Ağır fetal CMV enfeksiyonu tanısı, gebeliğin mutlaka sonlandırılması gerektiği anlamına gelmez.
Konjenital CMV Enfeksiyonunun (cCMV) Klinik, Laboratuvar ve Görüntüleme Bulguları
Aşağıdaki bulguların çoğu doğum sonrasında değerlendirilir. Ancak bazıları prenatal dönemde de saptanabilir.
Kategori | Klinik ve tanısal bulgular |
|---|---|
Klinik belirti ve bulgular | İntrauterin büyüme kısıtlılığı veya gebelik haftasına göre küçük olma, mikrosefali, peteşi veya purpura, blueberry muffin döküntüsü, sarılık, hepatomegali, splenomegali, letarji, hipotoni, nöbetler ve beslenme güçlükleri |
Laboratuvar bulguları | Anemi, trombositopeni (örneğin 100.000/μL altında), lökopeni veya nötropeni, karaciğer transaminazlarında yükselme ve konjuge hiperbilirubinemi |
Beyin omurilik sıvısı (BOS) | Anormal biyokimyasal veya hücresel parametreler ve olası CMV DNA pozitifliği |
İnflamatuvar veya destrüktif beyin lezyonları | Lentikülostriat vaskülopati, germinolitik psödokistler, lateral ventriküllerin oksipital boynuzlarında septasyonlar, ventrikülomegali, periventriküler kalsifikasyonlar ve beyaz cevher anomalileri |
Beyin gelişim anomalileri | Polimikrogiri, anormal kortikal sulkasyon ve serebellar hipoplazi |
Odyolojik bulgular | Doğumdan sonra ortaya çıkabilen veya ilerleyebilen tek ya da çift taraflı sensörinöral işitme kaybı |
Oftalmolojik bulgular | Koryoretinit veya koryoretinal skarlaşma |
Yenidoğanda Konjenital Sitomegalovirüs (CMV) Enfeksiyonunun Tanısı
Konjenital sitomegalovirüs (cCMV) enfeksiyonunu doğum sonrası edinilmiş CMV enfeksiyonundan ayırt edebilmek için virüsün yaşamın ilk 21 günü içerisinde saptanması gerekmektedir.
Tanı, yenidoğanın idrar veya tükürük örneklerinde polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle CMV DNA’sının moleküler olarak gösterilmesiyle konur.
Tükürük PCR testi, örnek alımının kolay, noninvaziv ve yenidoğan taramasına uygun olması nedeniyle sıklıkla ilk tarama yöntemi olarak kullanılmaktadır.
Ancak tükürük PCR testinde elde edilen her pozitif sonuç, idrar PCR testi ile doğrulanmalıdır. Bunun başlıca nedeni, özellikle anne sütünde bulunan CMV nedeniyle tükürük örneğinin kontamine olabilmesidir.
Yalancı pozitif sonuç riskini azaltmak amacıyla tükürük örneklerinin tercihen emzirmeden en az 1–2 saat sonra alınması önerilmektedir.
Yaşamın ilk 21 gününden sonra CMV saptanması, enfeksiyonun konjenital mi yoksa doğum sonrası edinilmiş mi olduğunu her zaman güvenilir biçimde ayırt etmeye olanak sağlamaz.
Bu durumlarda, mevcutsa yenidoğan taraması sırasında alınmış ve saklanmış kurutulmuş kan damlası örneğinde (dried blood spot) geriye dönük CMV PCR incelemesi düşünülebilir.
Ancak bu yöntemin duyarlılığı sınırlıdır ve negatif sonuç konjenital enfeksiyonu dışlamaz.
Konjenital CMV enfeksiyonu doğrulandıktan sonra ayrıntılı neonatal değerlendirme yapılmalıdır. Bu değerlendirme klinik muayeneyi, laboratuvar incelemelerini, odyolojik değerlendirmeyi ve gerekli durumlarda nörogörüntüleme ile oftalmolojik muayeneyi içermektedir.
Erken tanı büyük önem taşımaktadır, çünkü antiviral tedaviden yarar görebilecek yenidoğanların belirlenmesini ve işitme ile nörogelişimsel durumlarının düzenli olarak izlenmesini sağlar.
Βιβλιογραφία:
- Cytomegalovirus, Parvovirus B19, Varicella Zoster, and Toxoplasmosis in Pregnancy PRACTICE BULLETIN Number 151, JuNe 2015
- Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus infection Society for Maternal-Fetal Medicine(SMFM) Consult Series 39
- Guillaume Benoista, b Marianne Leruez-Villec Jean François Magnyd François Jacquemarde Laurent J. Salomona Yves Villea Management of Pregnancies with Confirmed Cytomegalovirus Fetal Infection Fetal Diagn Ther 2013;33:203–214
- Consensus recommendation for prenatal, neonatal and postnatal management of congenital cytomegalovirus infection from the European congenital infection initiative (ECCI). Lancet Reg Health Eur. 2024 Apr 1;40:100892.