Tanım
Küçük fetüs (Small for Gestational Age – SGA), ultrasonografik incelemede tahmini fetal ağırlığı 10. persentilin altında olan fetüs olarak tanımlanır. Bu grup tüm fetüslerin yaklaşık %10’unu oluşturur.
Bu grubun içinde;
- İntrauterin ölüm veya perinatal asfiksi açısından yüksek risk taşıyan fetüsler (%40),
- Yapısal olarak küçük (konstitüsyonel olarak küçük) fetüsler (%40),
- Kromozomal anomaliler veya çevresel etkiler nedeniyle küçük olan fetüsler (%20)
yer almaktadır.
Birinci ve son alt grupta, tahmini fetal ağırlığı 3. persentilin altında olan fetüsler ile 3.–10. persentiller arasında olup Doppler ultrasonografide anormal kan akımı gösteren fetüsler bulunur.
Bu fetüslerde büyüme geriliği (Fetal Growth Restriction – FGR) veya intrauterin gelişme geriliği söz konusudur; çünkü gebelik boyunca ağırlık artışları, gebelik haftalarına uygun biyolojik büyüme potansiyellerini takip etmemektedir.
Bununla birlikte, fetal ağırlık hesaplamasının birçok değişkenden etkilendiği ve çoğu zaman gerçek doğum ağırlığı ile tam olarak örtüşmediği unutulmamalıdır. Bu nedenle, özellikle sınırda olgularda, ebeveynlere gebeliğin olası sonucu hakkında danışmanlık verirken dikkatli olunmalıdır.
Doğum Ağırlığı ve Perinatal Mortalite
Artmış ölüm riski yalnızca ağırlığı 10. persentilin altında olan fetüslerle sınırlı değildir.
1,2 milyon gebeliği içeren Hollanda kaynaklı bir çalışma, intrauterin ölüm riskinin doğum ağırlığı 80. persentilin altına düştüğünde artmaya başladığını, 50.–20. persentiller arasında belirginleştiğini ve özellikle 2,3. persentilin altında çok daha fazla arttığını göstermiştir.
Genel olarak doğum ağırlığının 10. persentilin altında olması durumunda:
- İntrauterin ölüm riski 5 kat artmaktadır.
- Nörogelişimsel testlerde düşük skor alma riski artmaktadır.
- Erişkin yaşamda diyabet gelişme riski artmaktadır.
DIGITAT çalışması, doğum ağırlığının 2,3. persentilin altında olmasının yaşamın ilk iki yılında kötü nörogelişim için en güçlü öngörücü faktör olduğunu göstermiştir.
Bu nedenle, büyüme geriliğinden şüphelenmek için bir sınır belirlenmesi gerekiyorsa, 3. persentilin daha uygun olduğu düşünülmektedir. Ancak tanısal amaçlarla dünya genelinde 10. persentil kullanılmaktadır.
Büyüme Hızı
İntrauterin ölümlerin %60–70’inin gebelik boyunca ağırlığı 10. persentilin üzerinde olan fetüslerde gerçekleştiği göz önüne alındığında, ardışık biyometri ölçümleri arasında büyüme hızındaki azalma da büyüme geriliğinden şüphelenmede önemli bir kriterdir.
Sınıflandırma
Büyüme geriliği olan fetüsler iki ana gruba ayrılır:
- Anatomik anomalilerle birlikte bulunan büyüme geriliği.
- İzole büyüme geriliği.
İzole büyüme geriliğinin nedenleri şunlardır:
- Plasental yetmezlik
- Konjenital enfeksiyonlar (özellikle sitomegalovirüs enfeksiyonu)
- Anne yaşının çok genç veya ileri olması
- Toksik maddelere maruziyet
- Anne tarafından madde kullanımı
- Fetüse ait genetik anomaliler
Genetik anomaliler:
- Kromozomal anomaliler
- Monogenik hastalıklar
- Submikroskopik anomaliler
Hekimin temel amacı büyüme geriliğinin nedenini belirleyerek çifti gebeliğin olası sonucu konusunda doğru şekilde bilgilendirmektir.
Erken ve Geç Başlangıçlı Büyüme Geriliği
Büyüme geriliğinin ilk ortaya çıktığı gebelik haftası büyük önem taşır:
- <26 hafta: Çok erken başlangıçlı
- 26–32 hafta: Erken başlangıçlı
32 hafta: Geç başlangıçlı
Genel kural olarak:
Büyüme geriliği ne kadar erken başlar ve ne kadar şiddetliyse, gebelik sonucu açısından risk o kadar yüksektir.
Başlangıç zamanı aynı zamanda Doppler bulguları ile ilişkilidir.
- Anne uterin arterlerinde ve fetüs umbilikal arterlerinde anormal akım → Erken başlangıçlı FGR
- Fetüste orta serebral arterde kan akımının yeniden dağılımı → Geç başlangıçlı FGR
Etiyoloji
Kromozomal Anomaliler
Kromozomal anomaliler büyüme geriliği olan fetüslerin yaklaşık %19’unu oluşturur.
En sık görülenler:
- 26 haftadan önce: Triploidi
- 26 haftadan sonra: Trizomi 18
İzole büyüme geriliğinde kromozomal anomalilerin sıklığı %6,4’tür.
Başka bir çalışmada:
- 32 haftadan önce %7
- 32 haftadan sonra %1,8
olarak bildirilmiştir.
Risk, büyüme geriliğinin şiddeti ile artmaktadır:
- <10. persentil → %7,8
- <5. persentil → %10
- <3. persentil → %18
Metafaz evresinde ekstra 21. kromozomu gösteren konvansiyonel fetal karyotip
Mikrodizi tabanlı karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (array CGH)
Plasental Mozaisizm
Bazı durumlarda kromozomal anomali yalnızca plasentada bulunur ve fetüs normaldir.
Bu duruma Konfined Plasental Mozaisizm (CPM) adı verilir ve sıklığı %9–16’dır.
Buna rağmen fetal büyüme geriliğine neden olabilir.
Koryon villus örneklemesinde %1–2 oranında saptanır.
NIPT sonrasında görülen oranlar:
- Trizomi 21: %2
- Trizomi 18: %4
- Trizomi 13: %33
Gerçek fetal mozaisizmden ayırıcı tanı yalnızca amniyosentez ile yapılabilir.
CPM en sık şu kromozomları etkiler:
- 2
- 7–10
- 13–18
- 21
- 22
ve genellikle olumsuz gebelik sonuçları ile ilişkilidir.
Özellikle kromozom 16 mozaisizmi önemlidir:
- Normal sonuç: %20–36
- Yapısal olarak küçük fetüs: %43–58
- Anatomik anomaliler: %20–22
- Preeklampsi: %16–24
- Prematürite: %32–37
Submikroskopik Kromozomal Anomaliler
Submikroskopik kromozomal anomaliler yalnızca moleküler karyotipleme (kromozomal mikroarray) ile saptanabilir ve Kopya Sayısı Varyasyonları (Copy Number Variants – CNV) olarak adlandırılır.
Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, klasik karyotipi normal olan büyüme geriliği bulunan fetüslerde patolojik CNV oranı %5,7 olarak bulunmuştur. Bu nedenle, klasik karyotipe ek olarak moleküler karyotiplemenin de yapılması önerilmektedir.
Bir meta-analizde, moleküler karyotiplemenin tanısal katkısı:
- İzole büyüme geriliğinde %4,
- Anatomik anomaliler eşlik ettiğinde %10
olarak bildirilmiştir.
Monogenik Hastalıklar
Büyüme geriliği olan fetüslerde, özellikle çok ağır büyüme geriliği (<1. persentil) bulunan olgularda, doğum sonrası kısa boydan sorumlu çeşitli genler ve iskelet sistemi anomalilerine neden olan başka genler tanımlanmıştır.
Monogenik hastalıklara bağlı büyüme geriliği gösteren fetüsler iki gruba ayrılabilir:
1. Tüm biyometrik parametrelerin etkilendiği grup
- Baş çevresi
- Karın çevresi
- Uzun kemikler
birlikte küçüktür.
2. Sadece uzun kemiklerin etkilendiği grup
Uzun kemik uzunluğu ortalamanın 3 standart sapmasından daha kısa olup (<3 SD), altta yatan bir iskelet displazisini düşündürür ve ayrıntılı inceleme gerektirir.
Fetüs Genomunun İncelenmesinde Kullanılan Yöntemler
WES (Whole Exome Sequencing)
Genomdaki tüm kodlayıcı bölgelerin incelenmesidir.
Targeted Sequencing
Genomun belirli bölgelerinin veya seçilmiş genlerin analizidir..
Epigenetik Faktörler
Epigenetik, son yirmi yılda hızla gelişen bir genetik bilim dalıdır ve çevresel faktörlerin gen ekspresyonu üzerindeki etkilerini araştırır.
İncelenen çevresel faktörler arasında:
- Toksik maruziyetler
- Beslenme
- Ruhsal durum
- Fiziksel aktivite
- Çevresel koşullar
yer almaktadır.
Bu durum, kişinin normal genler taşımasına rağmen hastalık geliştirebilmesini veya patolojik genlere sahip olmasına rağmen sağlıklı kalabilmesini açıklayabilir.
Dolayısıyla genler sabit yapılar değildir; çevresel koşullara göre faaliyetlerini değiştirebilen dinamik yapılardır.
Fetal gelişimi etkileyen önemli epigenetik faktörlere örnek olarak:
- Sigara kullanımı
- Hava kirliliği
- Çevresel toksinler
verilebilir.
Büyüme Geriliği Olan Fetüslerin Takibi
Erken başlangıçlı fetal büyüme geriliğinde genellikle belirgin plasental yetmezlik bulunur.
Bu nedenle fetüse ait damarların Doppler incelemesinde:
- Umbilikal arter
- Orta serebral arter
- Duktus venozus
bulguları, 32. gebelik haftasından önce doğan olguların yaklaşık %80’inde anormaldir.
Bu durum sıklıkla aşağıdaki bulgularla birliktedir:
- Oligohidramniyos
- Kardiyotokografide (KTG) deselerasyonlar
- Anormal biyofizik profil
İntrauterin ölüm riski %0–4 arasındadır.
Doğum haftası neonatal yaşam açısından kritik öneme sahiptir.
26 haftadan önce ve 500 gramın üzerinde doğan bebeklerin yalnızca yaklaşık %50’si hayatta kalabilmektedir.
Bundan sonra her gebelik haftasında:
- Sağkalım yaklaşık %2 artar.
- Nörogelişimsel sorunların riski azalır.
Aşırı prematüre yenidoğanlarda sağkalım oranları ve nörogelişimsel sonuçlar
Çok Erken Doğan Bebeklerde Sağkalım ve Nörogelişim
Geç başlangıçlı büyüme geriliğinde (üçüncü trimesterde ortaya çıkan) plasental yetmezlik daha hafiftir.
Bu nedenle:
- Umbilikal arter Doppler bozukluğu yalnızca %5 oranında,
- Duktus venozus Doppler bozukluğu ise %0,1 oranında
görülür.
Buna karşın:
- Amniyotik sıvı bozuklukları
- Anormal biyofizik profil
- KTG deselerasyonları
olguların yaklaşık %40’ında bulunur.
- haftada intrauterin ölüm riski yaklaşık:
11 / 10.000
olarak hesaplanmıştır.
Bu risk gebeliğin devam ettiği her hafta yaklaşık iki kat artmakta ve gebelik sonunda %8’e kadar ulaşabilmektedir.
Normal fetüslerde ve fetal büyüme kısıtlılığı olan fetüslerde Doppler bulguları
Erken Başlangıçlı Büyüme Geriliğinde Doppler Bulgularının Kötüleşme Sırası
Erken başlangıçlı FGR’de kötüleşme Doppler ultrasonografi ile izlenir.
Umbilikal arter direnci, kardiyovasküler ve metabolik bozulmadan haftalar önce yükselmeye başlar.
Tipik ilerleme şöyledir:
- Umbilikal arter PI artışı
- Diyastol sonu akımın kaybolması (AEDF)
- Diyastol sonu akımın tersine dönmesi (REDF)
- Duktus venozus değişiklikleri
- Duktus venozusta a-dalgasının kaybolması veya ters dönmesi
- Şiddetli fetal hipoksi
- KTG’de deselerasyonlar
- Anormal biyofizik profil
- Yaklaşık bir hafta içinde intrauterin ölüm (%40–70)
Normal ve Büyüme Geriliği Olan Fetüslerde Doppler Bulguları
Geç başlangıçlı büyüme geriliğinde bozulma daha hafiftir ve şu özelliklerle karakterizedir:
- Umbilikal arter PI değerinde hafif artış
- Orta serebral arter PI değerinde azalma
- Serebroplasental oran (CPR) değerinde düşme
.
Büyüme Geriliği Olan Fetüslerde Doğum Zamanlaması
2005–2010 yılları arasında 20 Avrupa merkezinde gerçekleştirilen TRUFFLE Çalışması, erken başlangıçlı büyüme geriliğinde doğum zamanının Doppler ve KTG bulgularına göre belirlenmesini önermiştir.
Bu çalışma temel alınarak:
- SMFM (Society for Maternal-Fetal Medicine)
- ISUOG (International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology)
aşağıdaki önerileri yayınlamıştır.
Bir sonraki bölümde:
- Erken başlangıçlı FGR için SMFM–ISUOG doğum önerileri
- AEDF ve REDF olgularının yönetimi
- Kortikosteroid ve magnezyum sülfat kullanımı
- Geç başlangıçlı FGR ve SGA izlemi
- Sonuç ve klinik öneriler
Erken Başlangıçlı Fetal Büyüme Kısıtlılığında (FGR) Doğum Zamanlaması
Umbilikal Arterde Ters Diyastol Sonu Akım (REDF)
Umbilikal arterde diyastol sonu akımın tersine dönmesi (REDF) saptanan fetüslerde doğumun 30–32. gebelik haftasından sonra geciktirilmemesi önerilir.
Doğum öncesinde aşağıdaki tedaviler uygulanmalıdır:
Kortikosteroidler
Kortikosteroid uygulaması:
- Respiratuvar distres sendromu riskini %29,
- İntraventriküler kanama riskini %42,
- İntrauterin ölüm riskini %22
oranında azaltmaktadır.
Magnezyum Sülfat
Magnezyum sülfat uygulanması:
- Serebral palsi riskini %32 oranında azaltmaktadır.
Bu olgularda takip tercihen hastanede yapılmalıdır:
- Günlük Doppler ultrasonografi
- Günde 1–2 kez kardiyotokografi (KTG)
Umbilikal Arterde Diyastol Sonu Akımın Kaybolması (AEDF)
AEDF bulunan fetüslerde doğumun 33–34. gebelik haftasından sonra geciktirilmemesi önerilir.
Bu olgularda:
- Antenatal kortikosteroid uygulanmalıdır.
- Doppler incelemesi haftada 2–3 kez yapılmalıdır.
- KTG haftada 2 kez uygulanmalıdır.
Takip uygun olgularda ayaktan gerçekleştirilebilir.
Duktus Venozusta a-Dalgasının Kaybolması veya Tersine Dönmesi
Duktus venozusta a-dalgasının kaybolması ya da ters akım görülmesi, fetal kardiyovasküler dekompansasyonun ileri bir göstergesidir.
Bu durumda:
- Tahmini fetal ağırlık 500 gramın üzerindeyse,
- Kortikosteroid ve magnezyum sülfat uygulanmışsa,
doğumun 26–32. gebelik haftaları arasında gerçekleştirilmesi önerilmektedir.
Umbilikal Arter PI Artışı
Umbilikal arter PI değerinin artmış olduğu ancak AEDF veya REDF bulunmadığı olgularda:
- Doğum 37. haftada gerçekleştirilebilir.
- Haftalık Doppler incelemesi yapılmalıdır.
- KTG haftada 1–2 kez uygulanmalıdır
Different types fetal growth restriction in comparison to normal
Geç Başlangıçlı FGR ve SGA Fetüslerin Takibi
3.–10. Persentil Arasında ve Normal Doppler Bulguları (SGA)
Tahmini fetal ağırlık:
- 3.–10. persentiller arasında
- Doppler incelemesi normal
ise fetüs gebelik haftasına göre küçük (SGA) olarak kabul edilir.
Takip
- Doppler incelemesi her 1–2 haftada bir
- Bulgular stabil ise her 2–4 haftada bir
- Haftalık KTG
- Fetal ağırlık tahmini her 3–4 haftada bir
Doğum Zamanı
38–39. gebelik haftaları arasında doğum planlanabilir.
3. Persentilin Altında veya Anormal Doppler Bulguları Olan Fetüsler
Aşağıdaki durumlar FGR lehine değerlendirilir:
- Tahmini fetal ağırlığın 3. persentilin altında olması
- Tahmini fetal ağırlığın 3.–10. persentiller arasında olup anormal Doppler bulguları göstermesi
Örneğin:
- CPR < 5. persentil
- Uterin arter PI > 95. persentil
Takip
- Haftalık Doppler ultrasonografi
- Haftalık KTG
- Her 2 haftada bir fetal ağırlık hesaplaması
Doğum Zamanı
- gebelik haftasında doğum önerilir.
Sonuçlar
Aşağıdaki sonuçlara ulaşılabilir:
Yapısal Olarak Küçük Fetüsler (SGA)
Ardışık ultrasonografilerde:
- Tahmini fetal ağırlık 3.–10. persentiller arasında,
- Fetal damar Doppler incelemeleri normal,
- Anatomik anomali bulunmayan
fetüsler konstitüsyonel olarak küçük (SGA) kabul edilir.
Bu fetüslerin prognozu genellikle iyidir; ancak düzenli takip gereklidir.
Fetal Büyüme Kısıtlılığı (FGR)
Aşağıdaki fetüsler FGR olarak değerlendirilir:
- Tahmini fetal ağırlık 3. persentilin altında olanlar
- Tahmini fetal ağırlık 3.–10. persentiller arasında olup Doppler bulguları anormal olanlar
Bu fetüsler artmış risk altındadır.
Genetik İnceleme Endikasyonları
Büyüme geriliği:
24 Haftadan Önce Başlarsa
Anatomik anomali bulunmasa bile:
- Amniyosentez yapılmalı,
- Kromozomal anomaliler araştırılmalıdır.
24–32 Haftalar Arasında Başlarsa
Genetik inceleme özellikle:
- Yapısal anomaliler mevcutsa
- Hafif anomaliler bile varsa (örneğin polihidramniyos)
önerilmektedir.
Doğum Sonrası Değerlendirme
Büyüme geriliği ile doğan yenidoğanlarda prenatal tanısal incelemeler yapılmamışsa:
- Ayrıntılı fizik muayene
- Fenotipik değerlendirme
- Klinik genetik inceleme
gerçekleştirilmelidir.
Fetal veya neonatal kayıp durumlarında ise:
- Otopsi
- Plasenta incelemesi
- Genetik değerlendirme
altta yatan nedenin belirlenmesi ve gelecekteki gebelikler için doğru danışmanlık verilmesi açısından büyük önem taşımaktadır.
Bibliography:
- Grati FR, Malvestiti F, Branca L, et al. Chromosomal mosaicism in thefetoplacental unit. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017 Jul;42:39-52
- Peng R, Yang J, Xie HN, et al. Chromosomal and subchromosomal anomalies associated to small for gestational age fetuses with no additional structural anomalies. Prenat Diagn. 2017 Dec;37(12):1219-1224
- Zhu H, Lin S, Huang L, et al. Application of chromosomal microarray analysis in prenatal diagnosis of fetal growth restriction. Prenat Diagn. 2016 Jul;36(7):686-692
- van Wyk L, Boers KE, van der Post JA, et al. Effects on (neuro) developmental and behavioral outcome at 2 years of age of induced labor compared with expectant management in intrauterine growth-restricted infants: long-term outcomes of the DIGITAT trial. Am J Obstet Gynecol 2012;206:406.e1–7.
- Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #52: Diagnosis and management of fetal growth restriction: (Replaces Clinical Guideline Number 3, April 2012)Am J Obstet Gynecol. 2020 Oct;223(4):B2-B17. Epub 2020 May 12.