Ο παραδοσιακός στόχος του ελέγχου φορείας ( carrier screening) ήταν σχετικά απλός: Είχε σκοπό να εντοπιστούν δύο φορείς (δεν νοσούν) του ίδιου αυτοσωμικού υπολειπόμενου νοσήματος ή μία γυναίκα φορέας Χ-φυλοσύνδετου νοσήματος (στο χροόσωμα Χ) και να υπολογιστεί ο κίνδυνος για το έμβρυο. Με την ανάπτυξη της αλληλούχισης νέας γενεάς (NGS) , όμως, είναι πλέον δυνατός ο ταυτόχρονος έλεγχος εκατοντάδων γονιδίων και το ECS εξελίσσεται από στοχευμένη εξέταση σε ευρύτερη στρατηγική αναπαραγωγικής πρόληψης.
Επιδημιολογικά 0,3% των ζευγαριών είναι σε κίνδυνο να έχουν ένα παιδί με κυστική ίνωση, μυϊκή ατροφία ή σύνδρομο εύθραυστου Χ. Επιπλέον άνω των 3000 γονιδίων συνδέονται με κάποιο νόσημα είτε στα αυτοσωμικά χρωμοσώματα (22 ζεύγη) είτε στα φυλετικά (φυλοσύνδετα Χ/Υ).
Η σημασία του προβλήματος είναι μεγαλύτερη από όσο ίσως υποδηλώνουν τα μεμονωμένα σπάνια νοσήματα. Περίπου 1–2% των ζευγαριών μπορεί να βρίσκεται σε αυξημένο κίνδυνο απόκτησης παιδιού με επιλεγμένο σοβαρό υπολειπόμενο νόσημα. Χαρακτηριστικά μεταξύ του 8% σεμιά μελέτη παιδιών με διαγνωσμένη κάποια αυτοσωμική υπολειπόμενη ή φυλοσύνδετη βλάβη στο 61% αυτή θα μπορούσε να είχε προβλεφθεί εάν είχαν κάνει εκτενή έλεγχο φορείας .
Το ECS επομένως έχει νόημα να προσφέρεται ευρέως και όχι αποκλειστικά βάσει εθνικής (πχ. β-θαλασσαιμία) ή φυλετικής καταγωγής. Ιδιαίτερη σημασία έχει σε συγγενικά ζευγάρια (2%) , υπογόνιμα ζευγάρια και στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή. Η προσυλληπτική εφαρμογή είναι προτιμότερη, επειδή επιτρέπει περισσότερες επιλογές: φυσική σύλληψη με προγεννητική διάγνωση , υποβοηθούμενη αναπαραγωγή με προεμφυτευτική διάγνωση (IVF/PGT-M), χρήση δότη γαμετών ή αποδοχή του συγκεκριμένου γενετικού κινδύνου.
Ωστόσο ο εντοπισμός ενός φορέα δεν αφορά πάντοτε μόνο την υγεία του μελλοντικού παιδιού. Μπορεί να αφορά άμεσα και την υγεία της ίδιας της μητέρας.
Η παλαιότερη αντίληψη ότι ο ετεροζυγώτης είναι πάντοτε ασυμπτωματικός δεν ισχύει για όλα τα γονίδια. Σε μεγάλη μελέτη περίπου 9% των ατόμων που εξετάστηκαν με εκτεταμένα πανελ φορείας (carrier panels) είχαν φορείς νοσημάτων με δυνητικές κλινικές επιπτώσεις για τους ίδιους.
Ακόμη σημαντικότερο για τον μαιευτήρα, περίπου 1 στις 40 γυναίκες μπορεί να είναι φορέας γενετικής κατάστασης που επηρεάζει την αντιμετώπισή της κατά την κύηση
Οι κλινικές συνέπειες μπορεί να είναι σημαντικές. Ασθενείς που είναι φορείς δυστροφινοπαθειών (DMD) μπορεί να εμφανίσουν ή να επιδεινώσουν διατατική μυοκαρδιοπάθεια στην εγκυμοσύνη. Ο Factor V Leiden αυξάνει τον θρομβοεμβολικό κίνδυνο. Φορείς F11, F8 και F9 μπορεί να έχουν αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο κατά τον τοκετό.
Οι ABCB11/ABCB4 φορείς παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο ενδοηπατικής χολόστασης της κύησης, ενώ οι OTC φορείς μπορεί να εμφανίσουν σοβαρή υπεραμμωνιαιμική κρίση στην περιγεννητική περίοδο.
Ιδιαίτερα εντυπωσιακή είναι η συσχέτιση των HADHA/HADHB με HELLP και οξύ λιπώδες ήπαρ της κύησης. Όταν το έμβρυο πάσχει από trifunctional protein deficiency, ο αναφερόμενος μητρικός κίνδυνος HELLP/AFLP φθάνει το 15–62%, γεγονός που μπορεί να απαιτεί ειδική βιοχημική και MFM παρακολούθηση.
Παράλληλα, ορισμένα ευρήματα έχουν μακροπρόθεσμη σημασία για τη γυναίκα, ανεξάρτητα από την κύηση. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η FMR1 premutation, η οποία σχετίζεται με 20–30% κίνδυνο πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας και μπορεί να επηρεάσει τον αναπαραγωγικό σχεδιασμό και τη συζήτηση για την διατήρηση της γονιμότητας (fertility preservation).
.
Επομένως, το ECS αποκτά τριπλή κλινική λειτουργία:
αναγνώριση του γενετικού κινδύνου για το έμβρυο → δυνατότητα προσυλληπτικών/προγεννητικών επιλογών → αναγνώριση δυνητικών κινδύνων για την ίδια τη μητέρα.
Βέβαια η ανεξέλεγκτη διεύρυνση των panels δεν αποτελεί απαραίτητα πρόοδο. Τα διαθέσιμα panels παρουσιάζουν τεράστιες διαφορές ως προς τον αριθμό των γονιδίων και μόνο ένα πολύ μικρό μέρος(15 γονίδια) είναι κοινό σε όλα.
Το ζητούμενο επομένως δεν είναι «όσο περισσότερα γονίδια τόσο καλύτερα», αλλά ένα κλινικά χρήσιμο panel με σοβαρά και πιθανόν αντιμετωπίσιμα νοσήματα, σωστή ερμηνεία των παθογόνων ή πιθανών παθογόνων μεταλλάξεων (VUS) και αποφυγή της άκριτης αναφοράς τους. Επιπλέον, επειδή οι εκδηλώσεις των φορέων μπορεί να σχετίζεται άμεσα με το είδος της παραλλαγής δεν αρκεί η ανάγνωση μόνο του ονόματος του γονιδίου· απαιτείται αξιολόγηση της συγκεκριμένης παραλλαγής και των δεδομένων που τη συνοδεύουν.
Κλινικό συμπέρασμα
Η ενημέρωση των γονέων αφορά την πιθανότητα του παιδιού τους να νοσεί από την συγκεκριμένη νόσο (25% σε φορείς αυτοσωμικών και 50% φυλοσύνδετων παραλλαγών) ότι ορισμένες γεννετικές νόσοι εμφανίζονται για πρώτη φορά (de novo) .
Στη σύγχρονη προγεννητική φροντίδα, ο εκτενής έλεγχος φορείας δεν πρέπει πλέον να θεωρείται απλώς εξέταση “για να δούμε αν το παιδί κινδυνεύει από ένα υπολειπόμενο νόσημα”. Αποτελεί εργαλείο προγεννητικής και προσυλληπτικής ιατρικής που μπορεί ταυτόχρονα να καθορίσει τον κίνδυνο του εμβρύου, τις αναπαραγωγικές επιλογές του ζευγαριού και, σε ένα όχι αμελητέο ποσοστό γυναικών, να αλλάξει την παρακολούθηση και αντιμετώπιση της ίδιας της εγκύου.
Γι’ αυτό το βέλτιστο μοντέλο είναι ECS κατά προτίμηση πριν από τη σύλληψη, ταυτόχρονος έλεγχος του ζευγαριού, κατάλληλη επιλογή panel, γενετική συμβουλευτική πριν και μετά την εξέταση και εξατομικευμένη μαιευτική παρακολούθηση όταν το η κατάσταση φορείας έχει μητρικές κλινικές συνέπειες.