Ορισμός
Με την έννοια μικρό έμβρυο εννοούμε εκείνο το έμβρυο όπου η εκτίμηση βάρους του στην υπερηχογραφική εξέταση είναι κάτω από την 10η εκατοστιαία θέση . Σε αυτή την ομάδα περιλαμβάνεται το 40% των εμβρύων που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ενδομήτριου θανάτου ή περιγεννητικής ασφυξίας , το 40% των εμβρύων που είναι μικρά από κατασκευής και ένα 20% των εμβρύων που είναι μικρά λόγω χρωμοσωμικών ανωμαλιών ή περιβαλλοντολογικών επιδράσεων. Στην πρώτη και στην τελευταία υποομάδα ανήκουν τα έμβρυα που το εκτιμώμενο βάρος τους είναι κάτω της 3ης εκ. θέσης και αυτά που είναι μεταξύ της 3-10ης θέσης αλλά έχουν παθολογική ροή αίματος στην Doppler υπερηχογραφική εκτίμησή τους. Τα έμβρυα αυτά έχουν υπολειπόμενη ανάπτυξη ή περιορισμό ενδομήτριας ανάπτυξης καθώς η αύξηση βάρους τους κατά την κύηση δεν ακολουθεί την εμβρυϊκή βιολογική δυναμική για την ηλικία κύησης τους. Ωστόσο πρέπει να καταστεί σαφές ότι ο υπολογισμός του βάρους του εμβρύου υπόκειται σε πολλές παραμέτρους που πολλές φορές τον κάνουν να μην συμπίπτει με το τελικός βάρος γέννησης . Για τον λόγο αυτό θα πρέπει να είμαστε εκτός από τις ακραίες περιπτώσεις προσεκτική στην συμβουλευτική των γονέων για την τελική πιθανή έκβαση της κύησης.
Ταξινόμηση
Τα έμβρυα με υπολειπόμενη ανάπτυξη διαιρούνται σε δυο μεγάλες κατηγορίες : Σε αυτά όπου η υπολειπόμενη ανάπτυξη συνοδεύεται από κάποια ανατομική ανωμαλία και σε αυτά όπου είναι μεμονωμένη. Στην τελευταία ανήκουν τα έμβρυα όπου η μη αναμενόμενη ανάπτυξη οφείλεται σε κακή πλακουντιακή λειτουργία (πλακουντιακή ανεπάρκεια) σε συγγενείς λοιμώξεις του εμβρύου από την μητέρα με πιο συχνή την λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό σε πολύ μικρή ή μεγάλη ηλικία της μητέρας σε τοξικούς παράγοντες ή χρήση ουσιών από την μητέρα και τέλος σε γενετικές ανωμαλίες του εμβρύου οι οποίες περιλαμβάνουν τις χρωμοσωμικές , μονογονιδιακές και τις υπομικροσκοπικές ανωμαλίες .
Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω ο ιατρός που διερευνά ένα μικρό έμβρυο θα πρέπει να εκτιμήσει σε ποια πιθανή αιτιολογία ανήκει η υπολειπόμενη ανάπτυξη ώστε να συμβουλεύσει σωστά το ζευγάρι για την έκβαση της κύησης. Καταρχήν μεγάλη σημασία έχει η ηλικία κύησης που εμφανίζεται για πρώτη φορά η υπολειπομένη ανάπτυξη καθώς όταν συμβεί πριν την 26 εβδομάδες κύησης θεωρείται πολύ πρώιμη όταν συμβεί 26-32 εβδομάδες είναι πρώιμη και όταν συμβεί μετά τις 32 εβδομάδες ονομάζεται όψιμη. Ως κανόνα μπορούμε να πούμε ότι όσο πιο ενωρίς εμφανίζεται η υπολειπόμενη ανάπτυξη και όσο πιο έντονη είναι τόσο πιο επικίνδυνη είναι για την έκβαση της κύησης .
Αιτιολογία
Χρωμοσωμικές ανωμαλίες
Αποτελούν το 19% των εμβρύων με υπολειπόμενη ανάπτυξη με πιο συχνές τις τριπλοειδίες κάτω από τις 26 εβδομάδες κύησης και την τρισωμία 18 για πάνω από 26 εβδ. Σε μεμονωμένη υπολειπόμενη ανάπτυξη η συχνότητα των χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι 6,4%1. Σε άλλη μελέτη η συχνότητα των χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι 7% πριν τις 32 εβδ. Και 1,8% μετά τις 32 εβδ. ενώ έχει σχέση με την βαρύτητα της υπολειπόμενης ανάπτυξης καθώς όταν είναι κάτω από την 10η εκ. θέση η συχνότητα είναι 7,8% και αυξάνει σε 10% και 18% κάτω από την 5η και 3η εκ θέση2
Συμβατικός καρυότυπος εμβρύου όπου στην μετάφαση παρατηρείται ένα επιπλέον χρωμόσωμα 21
Συγκριτικός γενομικός υβριδισμός με μικροσυστοιχίες- array CGH
Ωστόσο θα πρέπει να σημειωθεί ότι μερικές φορές η χρωμοσωμική ανωμαλία αφορά τον πλακούντα ενώ το έμβρυο είναι φυσιολογικό (Πλακουντιακός μωσαϊκισμός 9-16%) προκαλώντας ωστόσο περιορισμό της ανάπτυξης του εμβρύου. Αποτελεί εύρημα (1-2%) όταν πραγματοποιείται βιοψία του τροφοβλάστη ως μέθοδος λήψης εμβρυϊκού γενετικού υλικού ή NIPT (T21 2%, T18 4% , T13 33%) . Η διαφορική διάγνωση από τον αληθή μωσαϊκισμό που αφορά το έμβρυο γίνεται μόνο με την αμνιοπαρακέντηση και έχει συχνότητα εμφάνισης σε αυτές τις περιπτώσεις 13,5%. Συνήθως ο πλακουντιακός μωσαϊκισμός προέρχεται από συγκεκριμένα χρωμοσώματα (2,7-10,13-18,21,22) και οδηγεί σε πτωχή έκβαση της κύησης. Στις περιπτώσεις υπολειπόμενης ανάπτυξης λόγω χρωμοσωμικών ανωμαλιών που συνοδεύονται από αυξημένες αντιστάσεις στην ομφαλική αρτηρία αυτή αφορά κυρίως την τρισωμία 21 και λιγότερο την 13 και 18 και τις τριπλοειδίες. Ο περιορισμός της ανάπτυξης ξεκινά στο μέσο του 2ου τριμήνου και κορυφώνεται με την πρόοδο της ηλικίας κύησης. Ιδιαίτερη μνεία απαιτείται όταν ο πλακουντιακός μωσαϊκισμός αφορά το χρωμόσωμα 16 (1% όλων των κυήσεων άσχετα με την έκβασή τους) καθώς το 20-36% των κυήσεων έχει ομαλή έκβαση, 43-58% μικρά έμβρυα από κατασκευής, 20-22% ανατομικές ανωμαλίες, 16-24% προεκλαμψία και 32-37% προωρότητα.
Υπομικροσκοπικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες
Σε πρόσφατη μελέτη το ποσοστό εμφάνισης παθολογικών παραλλαγών αντιγράφων (CNV) σε έμβρυα με φυσιολογικό κλασικό καρυότυπο είναι 5,7% 3 γεγονός που υπαγορεύει την ανίχνευσης τους με μοριακό καρυότυπο μαζί με τον συμβατικό καρυότυπο. Χαρακτηριστικά σε μετανάλυση που έγινε μια τέτοια διαδικασία έχει επιπλέον ποσοστό ανίχνευσης CNV 4% στα έμβρυα με μεμονωμένη υπολειπόμενη ανάπτυξη και 10% όταν συνυπάρχουν και ανατομικές ανωμαλίες .
Μονογονιδιακές ανωμαλίες
Στην υπολειπόμενη ανάπτυξη και ιδιαίτερα στην πολύ σοβαρή (<1εκ . Θέση) έχουν βρεθεί μερικά γονίδια υπεύθυνα για το χαμηλό ανάστημα μετά την γέννηση και άλλα για επιπλέον ανωμαλίες που αφορούν τον σκελετό. Γενικά τα έμβρυα με υπολειπόμενη ανάπτυξη λόγω μονογονιδιακών νοσημάτων τα διακρίνουμε σε αυτά που η υπολειπόμενη ανάπτυξη αφορά όλες τις παραμέτρους τις βιομετρίας (κεφάλι, κοιλιά μακρά οστά) και αυτή που αφορά μόνα τα μακρά οστά (<3SD) όπου υπάρχει κάποια σκελετική βλάβη και θα πρέπει να διερευνηθεί ενδελεχώς.
Τύποι ελέγχου του γονιδιώματος του εμβρύου. WES: έλεγχος όλου γονιδιώματος TARGETED: έλεγχος τμήματος του γονιδιώματος
Επιγενετικοί παράγοντες
Επιγενετική είναι ο επιστημονικός τομέας της Γενετικής που αναπτύχθηκε ιδιαίτερα τις δύο τελευταίες δεκαετίες, και μελετά την επίδραση του περιβάλλοντος ενός οργανισμού στο γονιδίωμά του, και τον τρόπο με τον οποίο εξωτερικοί παράγοντες επηρεάζουν την ανάπτυξη και τη συμπεριφορά του. Τέτοιοι παράγοντες είναι το τοξικό φορτίο, η διατροφή, η διάθεσή μας, η άσκηση κ.λ.π. Αυτό σημαίνει πως μπορεί κάποιος να έχει κληρονομήσει φυσιολογικό γονίδιο και να εκδηλώσει τελικά μία παθολογική κατάσταση, ή να έχει παθολογικά γονίδια και ο οργανισμός του να λειτουργεί φυσιολογικά. Τα γονίδιά μας δηλαδή, δεν είναι στατικά όπως νομίζαμε παλαιότερα, αλλά, πρόκειται για δυναμικές μονάδες που προσαρμόζουν την έκφρασή τους ανάλογα με τις συνθήκες του περιβάλλοντος στο οποίο βρίσκονται. Τέτοιοι παράγοντες είναι το κάπνισμα και η περιβαλλοντική μόλυνση που επηρεάζουν την ανάπτυξη του εμβρύου.
Συμπερασματικά μπορούμε να καταλήξουμε στα εξής:
- Τα έμβρυα όπου ο υπολογισμός του εκτιμώμενου βάρους τους είναι μεταξύ της 3η -10η εκ. θέσης σε διαδοχικά υπερηχογραφήματα με φυσιολογική ροή αίματος στα αγγεία του εμβρύου και δεν έχουν κάποια ανατομική ανωμαλία ονομάζονται μικρά από κατασκευής και έχουν καλή πρόγνωση αλλά θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά.
- Τα έμβρυα όπου το υπολογιζόμενο βάρος τους είναι κάτω από την 3ηεκ θέση και αυτά που είναι μεταξύ της 3ης-10ης θέσης αλλά με παθολογική ροή αίματος στα αγγεία ονομάζονται υπολειπόμενης ανάπτυξης και βρίσκονται σε κίνδυνο. Εάν η έναρξη της δυσκολίας στην αναμενόμενη ανάπτυξη γίνει νωρίς (<24 εβδ. κύησης) χωρίς ανατομικές ανωμαλίες θα πρέπει να γίνει ανίχνευση τυχόν χρωμοσωμικών ανωμαλιών με αμνιοπαρακέντηση ενώ εάν γίνει μεταξύ 24-32 εβδ. αυτό είναι απαραίτητο μόνο όταν υπάρχουν ανατομικές ανωμαλίες ακόμη και εάν οι τελευταίες είναι ήπιες (πχ. πολυάμνιο).
- Στα έμβρυα που έχουν γεννηθεί με υπολειπόμενη ανάπτυξη θα πρέπει να γίνει εάν δεν έχει γίνει αυτοψία και φαινοτυπικός έλεγχος τους όπως και κλινική γενετική εκτίμηση τους.
Βιβλιογραφία:
- Grati FR, Malvestiti F, Branca L, et al. Chromosomal mosaicism in thefetoplacental unit. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017 Jul;42:39-52
- Peng R, Yang J, Xie HN, et al. Chromosomal and subchromosomal anomalies associated to small for gestational age fetuses with no additional structural anomalies. Prenat Diagn. 2017 Dec;37(12):1219-1224
- Zhu H, Lin S, Huang L, et al. Application of chromosomal microarray analysis in prenatal diagnosis of fetal growth restriction. Prenat Diagn. 2016 Jul;36(7):686-692
