Πότε ένα έμβρυο είναι μικρό και πότε είναι ανησυχητικό;

Ορισμός

Με την έννοια μικρό έμβρυο εννοούμε  εκείνο το έμβρυο όπου η εκτίμηση βάρους του στην υπερηχογραφική εξέταση είναι κάτω από την 10^η εκατοστιαία θέση . Τα έμβρυα που κατατάσσονται σε αυτή την ομάδα αποτελούν το 10% του συνόλου. Σε αυτή την ομάδα περιλαμβάνεται το 40% των εμβρύων που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ενδομήτριου θανάτου ή περιγεννητικής ασφυξίας , το 40% των εμβρύων που είναι μικρά από κατασκευής και ένα 20% των εμβρύων που είναι μικρά λόγω χρωμοσωμικών ανωμαλιών ή περιβαλλοντολογικών επιδράσεων. Στην πρώτη  και στην τελευταία υποομάδα ανήκουν τα έμβρυα που το εκτιμώμενο βάρος τους είναι κάτω της 3^ης εκ. θέσης και αυτά που είναι μεταξύ της 3-10^ης θέσης αλλά έχουν παθολογική ροή αίματος στην Doppler υπερηχογραφική εκτίμησή τους. Τα έμβρυα αυτά  έχουν υπολειπόμενη ανάπτυξη ή περιορισμό ενδομήτριας ανάπτυξης καθώς η αύξηση βάρους τους κατά την κύηση δεν ακολουθεί την εμβρυϊκή βιολογική δυναμική για την ηλικία κύησης τους. Ωστόσο πρέπει να καταστεί σαφές ότι ο υπολογισμός του βάρους του εμβρύου υπόκειται σε πολλές παραμέτρους που πολλές φορές τον κάνουν να μην συμπίπτει με το τελικός βάρος γέννησης . Για τον λόγο αυτό θα πρέπει να είμαστε εκτός από τις ακραίες περιπτώσεις προσεκτική στην συμβουλευτική των γονέων για την τελική πιθανή έκβαση της κύησης.

Βέβαια ο αυξημένος κίνδυνος θνητότητας δεν περιορίζεται μόνο στα έμβρυα που έχουν βάρος <10^ης εκ. θέσης . Μελέτη από την Ολλανδία με 1,2 κυήσεις  σημειώνει ότι ο κίνδυνος ενδομήτριου θανάτου αυξάνει καθώς το βάρος μειώνεται< 80^ης εκ. θέση για να γίνει μεγαλύτερος μεταξύ 50-20^ης εκ. θέσης και καθώς το βάρος γίνεται ακόμη μικρότερο ο κίνδυνος αυξάνει ιδιαίτερα πέρα από την 2,3^ης εκ. θέση. Γενικά όταν το βάρος γέννησης είναι κάτω από την 10^η θέση  ο κίνδυνος ενδομήτριου θανάτου είναι 5πλάσιος , ο κίνδυνος χαμηλης βαθμολογίας στα τεστ νευρανάπτυξης  είναι αυξημένοςόπως και ο κίνδυνος εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη  στην ενήλική ζωή. Η μελέτη DIGITAT αναφέρει ότι το βάρος γέννησης <2.3^ης εκ. θέσης αποτελεί τον ισχυρότερο προγνωστικό παράγοντα για πτωχή νευροαναπτυξη του βρέφους τα πρώτα 2 χρόνια της ζωής του. Για όλους αυτούς τους λόγους πιστεύεται ότι αν είναι να τεθεί ένα όριο πέρα από το οποίο ένα έμβρυο θα είναι πολύ ύποπτο για περιορισμό ανάπτυξης μάλλον είναι προτιμότερη η 3^η εκ. θέση ωστόσο για λόγους διάγνωσης έχει καθιερωθεί ευρέως η 10^η εκ. θέση.

Πέρα από τα παραπάνω και δεδομένο ότι το 60-70% των ενδομήτριων θανάτων συμβαίνει σε έμβρυα που το βάρος τους κατά την κύηση ήταν >10^η εκ. θέση σημαντικό ρόλο για την υποψία πιθανού περιορισμού της ανάπτυξης  παίζει η μείωση του ρυθμού ανάπτυξης κατά την κύηση μεταξύ των διαδοχικών μετρήσεων της βιομετρίας του εμβρύου.

Ταξινόμηση

Τα έμβρυα με υπολειπόμενη ανάπτυξη διαιρούνται σε δυο μεγάλες κατηγορίες : Σε αυτά όπου η υπολειπόμενη ανάπτυξη συνοδεύεται από κάποια ανατομική ανωμαλία και σε αυτά όπου είναι μεμονωμένη. Στην τελευταία ανήκουν τα έμβρυα όπου η μη αναμενόμενη ανάπτυξη οφείλεται σε κακή πλακουντιακή λειτουργία (πλακουντιακή ανεπάρκεια)  σε συγγενείς λοιμώξεις του εμβρύου από την μητέρα με πιο συχνή την λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό σε πολύ μικρή ή μεγάλη ηλικία της μητέρας σε τοξικούς παράγοντες ή χρήση ουσιών από την μητέρα και τέλος σε γενετικές ανωμαλίες του εμβρύου οι οποίες περιλαμβάνουν τις χρωμοσωμικές , μονογονιδιακές και τις υπομικροσκοπικές ανωμαλίες .

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω ο ιατρός που διερευνά ένα μικρό έμβρυο θα πρέπει να εκτιμήσει σε ποια πιθανή αιτιολογία ανήκει η υπολειπόμενη ανάπτυξη ώστε να συμβουλεύσει σωστά το ζευγάρι για την έκβαση της κύησης. Καταρχήν μεγάλη σημασία έχει η ηλικία κύησης που εμφανίζεται για πρώτη φορά ο περιορισμός της ανάπτυξης Όταν συμβεί πριν τις 26 εβδομάδες κύησης θεωρείται πολύ πρώιμη όταν συμβεί στις 26-32 εβδομάδες είναι πρώιμη και όταν συμβεί μετά τις 32 εβδομάδες ονομάζεται όψιμη. Ως κανόνα μπορούμε να πούμε ότι όσο πιο ενωρίς εμφανίζεται η υπολειπόμενη ανάπτυξη και όσο πιο έντονη είναι τόσο πιο επικίνδυνη είναι για την έκβαση της κύησης .

Ο χρόνος εμφάνισης του περιορισμού της ανάπτυξης ενός εμβρύου πέρα από την συσχέτιση του με την αιτιολογία σχετίζεται και με τα ευρήματα από την Doppler υπερηχογραφία των αγγείων της μητέρας και του εμβρύου. Έτσι παθολογική ροή στις μητριαίες αρτηρίες της μητέρας και στις ομφαλικές αρτηρίες του εμβρύου σχετίζεται με πρώιμο περιορισμό ανάπτυξης ενώ η παθολογική ανακατανομή της ροής αίματος του εμβρύου στην μέση εγκεφαλική του αρτηρία σχετίζεται με όψιμο περιορισμό ανάπτυξης.

Αιτιολογία

Χρωμοσωμικές ανωμαλίες

Αποτελούν το 19% των εμβρύων με υπολειπόμενη ανάπτυξη με πιο συχνές τις τριπλοειδίες κάτω από τις 26 εβδομάδες κύησης και την τρισωμία 18 για πάνω από 26 εβδ.  Σε μεμονωμένη υπολειπόμενη ανάπτυξη (χωρίς υπερηχογραφικά ευρήματα)  η συχνότητα των χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι 6,4% . Σε άλλη μελέτη η συχνότητα των χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι 7% πριν τις 32 εβδ. Και 1,8% μετά τις 32 εβδ. ενώ έχει σχέση με την βαρύτητα της υπολειπόμενης ανάπτυξης καθώς όταν είναι κάτω από την 10η εκ.  θέση η συχνότητα είναι 7,8% και αυξάνει σε 10%  και 18% κάτω από την  5^η και 3^η εκ θέση

 

 

 

 

 

 

Ωστόσο θα πρέπει να σημειωθεί ότι μερικές φορές η χρωμοσωμική ανωμαλία αφορά τον πλακούντα ενώ το έμβρυο είναι φυσιολογικό (Πλακουντιακός μωσαϊκισμός 9-16%) προκαλώντας ωστόσο περιορισμό της ανάπτυξης του εμβρύου. Αποτελεί εύρημα (1-2%)  όταν πραγματοποιείται βιοψία του τροφοβλάστη ως μέθοδος λήψης εμβρυϊκού γενετικού υλικού ή NIPT (T21 2%, T18 4% , T13 33%) .   Η  διαφορική διάγνωση από τον αληθή μωσαϊκισμό που αφορά το έμβρυο  γίνεται μόνο με την αμνιοπαρακέντηση και έχει συχνότητα εμφάνισης σε αυτές τις περιπτώσεις 13,5%. Συνήθως ο πλακουντιακός μωσαϊκισμός προέρχεται από συγκεκριμένα χρωμοσώματα (2,7-10,13-18,21,22) και οδηγεί σε πτωχή έκβαση της κύησης. Στις περιπτώσεις  υπολειπόμενης ανάπτυξης λόγω χρωμοσωμικών ανωμαλιών που συνοδεύονται από αυξημένες αντιστάσεις στην ομφαλική αρτηρία αυτή αφορά κυρίως την τρισωμία 21 και λιγότερο την 13 και 18 και τις τριπλοειδίες. Ο περιορισμός της ανάπτυξης ξεκινά στο μέσο του 2ου τριμήνου και κορυφώνεται με την πρόοδο της ηλικίας κύησης. Ιδιαίτερη μνεία απαιτείται όταν ο πλακουντιακός μωσαϊκισμός αφορά το χρωμόσωμα 16 (1% όλων των κυήσεων άσχετα με την έκβασή τους) καθώς το 20-36% των κυήσεων έχει ομαλή έκβαση, 43-58% μικρά έμβρυα από κατασκευής, 20-22% ανατομικές ανωμαλίες, 16-24% προεκλαμψία και 32-37% προωρότητα.

Υπομικροσκοπικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες

Οι υπομικροσκοπικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες ανιχνεύονται μόνο με τον μοριακό καρυότυπο και ονομάζονται παθολογικές παραλλαγές αντιγράφων (CNV) Σε πρόσφατη μελέτη το ποσοστό τους σε έμβρυα με φυσιολογικό κλασικό καρυότυπο ήταν 5,7%  γεγονός που υπαγορεύει την ανίχνευσης τους με μοριακό καρυότυπο μαζί με τον συμβατικό καρυότυπο.  Χαρακτηριστικά   σε μετανάλυση που έγινε μια τέτοια διαδικασία έχει επιπλέον ποσοστό ανίχνευσης CNV 4% στα έμβρυα με μεμονωμένη υπολειπόμενη ανάπτυξη και 10% όταν συνυπάρχουν και ανατομικές ανωμαλίες .

Μονογονιδιακές ανωμαλίες

Στην  υπολειπόμενη ανάπτυξη και ιδιαίτερα στην  πολύ σοβαρή (<1^η εκ . Θέση) έχουν βρεθεί μερικά γονίδια υπεύθυνα για το χαμηλό ανάστημα μετά την γέννηση και άλλα για επιπλέον ανωμαλίες που αφορούν τον σκελετό. Γενικά τα έμβρυα με υπολειπόμενη ανάπτυξη λόγω μονογονιδιακών νοσημάτων τα διακρίνουμε σε αυτά που η υπολειπόμενη ανάπτυξη αφορά όλες τις παραμέτρους τις βιομετρίας (κεφάλι, κοιλιά μακρά οστά) και αυτή που αφορά μόνα τα μακρά οστά (<3SD) όπου υπάρχει κάποια σκελετική βλάβη και θα πρέπει να διερευνάται ενδελεχώς.

Επιγενετικοί παράγοντες

Επιγενετική είναι ο επιστημονικός τομέας της Γενετικής που αναπτύχθηκε ιδιαίτερα τις δύο τελευταίες δεκαετίες, και μελετά την επίδραση του περιβάλλοντος ενός οργανισμού στο γονιδίωμά του, και τον τρόπο με τον οποίο εξωτερικοί παράγοντες επηρεάζουν την ανάπτυξη και τη συμπεριφορά του. Τέτοιοι παράγοντες είναι το τοξικό φορτίο, η διατροφή, η διάθεσή μας, η άσκηση κ.λ.π. Αυτό σημαίνει πως μπορεί κάποιος να έχει κληρονομήσει φυσιολογικό γονίδιο και να εκδηλώσει τελικά μία παθολογική κατάσταση, ή να έχει παθολογικά γονίδια και ο οργανισμός του να λειτουργεί φυσιολογικά. Τα γονίδιά μας δηλαδή, δεν είναι στατικά όπως νομίζαμε παλαιότερα, αλλά, πρόκειται για δυναμικές μονάδες που προσαρμόζουν την έκφρασή τους ανάλογα με τις συνθήκες του περιβάλλοντος στο οποίο βρίσκονται. Τέτοιοι παράγοντες είναι το κάπνισμα και η περιβαλλοντική μόλυνση που επηρεάζουν την ανάπτυξη του εμβρύου.

Παρακολούθηση των εμβρύων με περιορισμένη ανάπτυξη

Στον πρώιμο περιορισμό της ενδομήτριας ανάπτυξης λόγω του ότι υπάρχει σημαντική πλακουντιακή ανεπάρκεια οι παράμετροι της Doppler υπερηχογραφίας των αγγείων της εμβρύου (ομφαλική αρτηρία, μέση εγκεφαλική , φλεβώδης πόρος) επηρεάζονται στο 80%  των περιπτώσεων που γεννιούνται πριν τις 32 εβδομάδες  συχνά συνοδευόμενοι με ολιγάμνιο , επιβραδύνσεις στην καρδιοτοκογραφία του εμβρύου και παθολογικό βιοφυσικό προφίλ. Η πιθανότητα του  ενδομήτριου θανάτου κυμαίνεται μεταξύ 0-4%. Η ηλικία κύησης κατά την οποία αποπερατώνεται ο τοκετός έχει μεγάλη σημασία στην επιβίωση του νεογνού καθώς μόνο το 50% επιβιώνει πριν τις 26 εβδ, και για βάρος άνω των 500γρ. και από εκεί και πέρα ο ρυθμός επιβίωσης ανά εβδομάδα αυξάνει κατά 2% ενώ ταυτόχρονα μειώνεται ο κίνδυνος των προβλημάτων νευροανάπτυξης.

Στην όψιμη περιορισμένη ανάπτυξη που εμφανίζεται στο 3ο τρίμηνο της κύησης λόγω του ότι η πλακουντιακή ανεπάρκεια είναι πιο ήπια μόνο το 5% εμφανίζει παθολογικές τιμές στην Doppler υπερηχογραφία της ομφαλικής αρτηρίας και το 0,1% του φλεβώδους πόρου. Διαταραχές της ποσότητας του αμνιακού υγρού, του βιοφυσικού προφίλ και επιβραδύνσεις στης καρδιοτοκογραφία στο 40% ενώ η πιθανότητα ενδομήτριου θανάτου είναι 11/10.000 περιπτώσεις στις 37 εβδομάδες που ωστόσο διπλασιάζεται κάθε εβδομάδα για να φθάσει το 8% στο τέλος της κύησης.

Στην πρώιμη περιορισμένη ανάπτυξη η επιδείνωση του εμβρύου παρακολουθείται με την Doppler υπερηχογραφία όπου οι αντιστάσεις στην ομφαλική αρτηρία του εμβρύου αυξάνονται  αρκετές εβδομάδες πριν την καρδιοαγγειακή και μεταβολική επιδείνωση που αποτελούν το τελικό στάδιο πριν τον ενδομήτριο θάνατο. Χαρακτηριστικά η αυξημένη τιμή του PI ακολουθείται από την απουσία της τελοδιαστολικής ροής αίματος (AEDF) , αργότερα από την αναστροφή της και ακολούθως από τις αλλαγές στον φλεβώδη πόρο του εμβρύου που τροφοδοτεί αίμα την καρδιά του. Οι τελευταίες όταν είναι σοβαρές (απουσία/αναστροφή του κύματος -α) οδηγούν σε σοβαρή οξείδωση με επιβραδύνσεις στο καρδιοτοκογράφημα και ανώμαλο βιοφυσικό προφίλ  και τέλος σε 1 εβδομάδα σε ενδομήτριο θάνατο (40-70%).

Στην όψιμη περιορισμένη ανάπτυξη η επιδείνωση του εμβρύου είναι λιγότερο σοβαρή και χαρακτηρίζεται από ήπια αύξηση της τιμής του PI στην ομφαλική αρτηρία μείωση της τιμής του PI στην μέση εγκεφαλική αρτηρία και κατά συνέπεια στον λόγο τους (CPR).

Χρόνος τοκετού των εμβρύων με περιορισμένη ανάπτυξη

Η TRUFFLE μελέτη από 20 ευρωπαϊκά κέντρα (2005-10) συνιστά την αποπεράτωση του τοκετού ανάλογα με τα ευρήματα της Doppler υπερηχογραφίας και της καρδιοτοκογραφίας στα έμβρυα με πρώιμη περιορισμένη ανάπτυξη.

Έτσι ενσωματώνοντας τα ευρήματα της η Αμερικάνικη Εταιρεία Εμβρυομητρικής Ιατρικής(SMFM) και ο Διεθνής Οργανισμός υπερήχων (ISUOG) συνιστά για την παρακολούθηση και τον τοκετό τα παρακάτω:

πρώιμα περιορισμένη ανάπτυξη

• όχι πέρα από τις 32 εβδομάδες κύησης (30-32 εβδ.)για τα έμβρυα με αναστροφή  της τελοδιαστολικής ροής αίματος (REDF)στην ομφαλική αρτηρία  μετά την χορήγηση κορτικοστεροειδών (ελαττώνει κατά 29% τον κίνδυνο για το σύνδρομο της αναπνευστικής δυσχέρειας, κατά 42% για εγκεφαλική αιμορραγία και κατά 22% για ενδομήτριο θάνατο) και θεϊκού μαγνησίου (μειώνει τον κίνδυνο εγκεφαλικής παράλυσης κατά 32% ) Η παρακολούθηση συνιστάται να γίνεται ενδονοσοκομειακά με καθημερινή Doppler υπερηχογραφία (Doppler) και καρδιοτοκογραφία (ΚΤΓ)1-2 φορές ημερησίως.
• και όχι πέρα από τις 34 εβδομάδες (33-34 εβδ.) για τα έμβρυα με απουσία της τελοδιαστολικής ροής αίματος (AEDF) στην ομφαλική αρτηρία.Απαραίτητη η χορήγηση κορτικοστεροειδών ενώ η παρακολούθηση μπορεί να γίνεται ως εξωτερική ασθενής με Doppler 2-3 φορές εβδομαδιαίως και ΚΤΓ 2 φορές/εβδ.
• Σε απουσία ή αναστροφή του κύματος -α του φλεβώδους πόρου ο τοκετός πρέπει να αποπερατωθεί μεταξύ 26-32 εβδομάδες κύησης αρκεί το βάρος να υπολογίζεται άνω των 500 γρ. αφού γίνει η χορήγηση κορτικοστεροειδών και θεϊκού μαγνησίου.
• Στις περιπτώσεις με αυξημένο PI στην ομφαλική αρτηρία ο τοκετός μπορεί να αποπερατωθεί στις 37 εβδομάδες , ενώ η παρακολούθηση περιλαμβάνει Doppler εβδομαδιαίως , ΚΤΓ 1-2 φορές /εβδομαδιαίως
  

  Διαφορετική τύποι περιορισμού ανάπτυξης σε σύγκριση με φυσιολογική ανάπτυξη

όψιμη περιορισμένη ανάπτυξη ή στα μικρά από κατασκευής έμβρυα (SGA)

• Αν το βάρος του εμβρύου είναι μεταξύ 3-10^ης θέσης με φυσιολογική Doppler υπερηχογραφία (SGA) η παρακολούθηση θα γίνεται με Doppler κάθε 1-2 εβδ. και επί σταθερών ευρημάτων κάθε 2-4 εβδ. ΚΤΓ κάθε εβδ. και υπολογισμός βάρους εμβρύου κάθε 3-4 εβδ. Ο τοκετός μπορεί να γίνει 38-39 εβδομάδες
• Αν το βάρος του εμβρύου είναι < 3^ης θέσης με φυσιολογική  Doppler υπερηχογραφία ή το βάρος είναι μεταξύ 3-10^ης θέσης αλλά με παθολογική Doppler υπερηχογραφία (CRP <5^εκ θέση ή PI στις μητριαίες αρτηρίες > 95^εκ θέση) τότε η παρακολούθηση γίνεται με Doppler & ΚΤΓ εβδομαδιαίως και υπολογισμό βάρους εμβρύου κάθε 2 εβδομάδες. Ο τοκετός  μπορεί να πραγματοποιηθεί στις 37 εβδομάδες.

 

Συμπερασματικά μπορούμε να καταλήξουμε στα εξής:

• Τα έμβρυα όπου ο υπολογισμός του εκτιμώμενου βάρους τους είναι μεταξύ της 3^η -10^η εκ. θέσης σε διαδοχικά υπερηχογραφήματα με φυσιολογική ροή αίματος στα αγγεία του εμβρύου και δεν έχουν κάποια ανατομική ανωμαλία ονομάζονται μικρά από κατασκευής και έχουν καλή πρόγνωση αλλά θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά.
• Τα έμβρυα όπου το υπολογιζόμενο βάρος τους  είναι κάτω από την 3^ηεκ θέση και αυτά που είναι μεταξύ της 3^ης-10^ης θέσης αλλά με παθολογική ροή αίματος στα αγγεία ονομάζονται υπολειπόμενης/περιορισμένης ανάπτυξης και βρίσκονται σε κίνδυνο. Εάν η έναρξη της δυσκολίας στην αναμενόμενη ανάπτυξη γίνει νωρίς (<24 εβδ. κύησης) χωρίς  ανατομικές ανωμαλίες θα πρέπει να γίνει ανίχνευση τυχόν χρωμοσωμικών ανωμαλιών με αμνιοπαρακέντηση ενώ εάν γίνει μεταξύ 24-32 εβδ. αυτό είναι απαραίτητο μόνο όταν υπάρχουν ανατομικές ανωμαλίες ακόμη και εάν οι τελευταίες είναι ήπιες (πχ. πολυάμνιο).
• Στα έμβρυα που έχουν γεννηθεί με υπολειπόμενη ανάπτυξη θα πρέπει να γίνει εάν δεν έχει γίνει αυτοψία και φαινοτυπικός έλεγχος τους όπως και κλινική γενετική εκτίμηση τους.

Βιβλιογραφία:

1. Grati FR, Malvestiti F, Branca L, et al. Chromosomal mosaicism in thefetoplacental unit. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017 Jul;42:39-52
2. Peng R, Yang J, Xie HN, et al. Chromosomal and subchromosomal anomalies associated to small for gestational age fetuses with no additional structural anomalies. Prenat Diagn. 2017 Dec;37(12):1219-1224
3. Zhu H, Lin S, Huang L, et al. Application of chromosomal microarray analysis in prenatal diagnosis of fetal growth restriction. Prenat Diagn. 2016 Jul;36(7):686-692
4. van Wyk L, Boers KE, van der Post JA, et al. Effects on (neuro) developmental and behavioral outcome at 2 years of age of induced labor compared with expectant management in intrauterine growth-restricted infants: long-term outcomes of the DIGITAT trial. Am J Obstet Gynecol 2012;206:406.e1–7.
5. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #52: Diagnosis and management of fetal growth restriction: (Replaces Clinical Guideline Number 3, April 2012)Am J Obstet Gynecol. 2020 Oct;223(4):B2-B17. Epub 2020 May 12.