ΝΕΑ

Ο έλεγχος της βατότητας των σαλπίγγων αποτελεί σημαντικό κομμάτι της διερεύνησης της υπογόνιμης γυναίκας¹. Η παθολογία των σαλπίγγων αποτελεί το 30-40% της γυναικείας υπογονιμότητας². Η μέθοδος εκλογής για τον έλεγχο τους είναι η κατά την διάρκεια της λαπαροσκόπησης έγχυσης μπλε του μεθυλενίου διαμέσου του τραχήλου και ακολούθως ο έλεγχος της βατότητας των σαλπίγγων μέσω της εξόδου του από το τελικό τους άκρο³. Ωστόσο επειδή η μέθοδος είναι επεμβατική και υψηλού κόστους αντικαταστάθηκε στην καθημερινή πρακτική από την κλασσική υστεροσαλπιγγογραφία (ΥΣΓ) με κυριότερα όμως  μειονεκτήματα την έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία , και του άλγους που προκαλείται κατά την δίοδο του σκιαγραφικού μέσου που χρησιμοποιείται.

Εικόνα: Κλασσική υστερο-σαλπιγγογραφία

Για να παρακαμφθούν τα παραπάνω χρησιμοποιήθηκε ως εναλλακτική μέθοδος η υπερηχοϋστεροσαλπιγγογραφία αντίθεσης (HyCoSy) με την χρήση σκιαγραφικού/φυσιολογικού ορού με αέρα ^4,5 με ποσοστά διαγνωστικής ακρίβειας  αντίστοιχα των δυο προηγούμενων μεθόδων ^6,7. Ωστόσο τα  σκιαγραφικά που χρησιμοποιήθηκαν στο παρελθόν (Echovist -Schering AG, Berlin & SonoVue -Bracco, Milan) λόγω μη εμπορικής διαθεσιμότητας αντικαταστάθηκαν με τον αφρό ExEm-gel (hydroxyethyl cellulose and glycerol, IQ Medical Ventures BV, Rotterdam, The Netherlands) αναμεμειγμένο με νερό. Πλέον η τεχνική μετονομάζεται σε HyFoSy. Το ExEm-foam έχει ιξώδες 270 cP και περιέχει 94.12 % νερό , ώστε να είναι αρκετά υδαρές για να περάσει τις σάλπιγγες αλλά ταυτόχρονα να είναι αρκετά σταθερό τουλάχιστον για 5 λεπτά και αρκετά υπερηχογενές για να απεικονίζεται ⁸. Τέλος είναι ασφαλές και καλά ανεκτό χωρίς ανεπιθύμητες παρενέργειες σε σχέση με τα σκιαγραφικά μέσα που χρησιμοποιήθηκαν στο παρελθόν.⁹

Διαγνωστική αξία και ανεπιθύμητες παρενέργειες.

Η πρώτη μελέτη σύγκρισης της ΥΣΓ και της τεχνικής HyFoSy ήταν προοπτική όπου στο 78% των γυναικών αποδείχτηκε η βατότητα των σαλπίγγων στο υπόλοιπο 7% υπήρξε απόφραξη που επιβεβαιώθηκε με την ΥΣΓ και σε ένα 7% υπήρξε διαφορετική διάγνωση μεταξύ των δυο μεθόδων ¹⁰. Σε άλλη συγκριτική μελέτη παρατήρησης σε 20 περιστατικά υπήρξε συμφωνία των διαγνώσεων μεταξύ HyFoSy και λαπαροσκόπησης στο 100% των περιπτώσεων ¹¹. Σε τυχαιοποιημένη μελέτη 37 γυναικών ¹² που περιελάμβανε HyFoSy, HyCoSy (φυσιολογικό ορό και αέρα) και λαπαροσκόπηση η συμφωνία των διαγνώσεων μεταξύ HyFoSy και λαπαροσκόπησης ήταν 94% ενώ μεταξύ HyCoSy και λαπαροσκόπησης 57,8%. . Τέλος σε προοπτική μελέτη  παραρατήρησης¹³ που συμπεριελάμβανε και την τεχνική High Definition Flow (HDF) Doppler συγκρίνοντας HyCoSy και HyFoSy με τα ευρήματα της λαπαροσκόπησης υπήρχε συμφωνία ευρημάτων στο 84,2% και 92,1% αντίστοιχα ενώ όταν στην HyFoSy ακολουθούσε και η τεχνική (HDF) Doppler το ποσοστό συμφωνίας έφθανε το 95,8%. Το συμπέρασμα από όλες τις μελέτες είναι όταν ποσοστά ευαισθησίας της μεθόδου είναι υψηλά.  Αξιοσημείωτη είναι η πολύ υψηλή αρνητική προγνωστική αξία  του HyCoSy και του HyFoSy με ή χωρίς HDF Doppler για την απόφραξη των σαλπίγγων (99.6%,99.5%, 99% αντίστοιχα) που σημαίνει ότι όταν δεν διαπιστώνεται απόφραξη στις σάλπιγγες υπάρχει συμφωνία απόλυτη με την τελική διάγνωση.

Σε όλες τις μελέτες οι ανεπιθύμητες παρενέργειες συμπεριλαμβανομένου και του πόνου κατά την διαδικασία,  ήταν ελάχιστες ενώ όλοι οι  συγγραφείς κατέληξαν ότι είναι πιο εύκολο να γίνει η διάγνωση της βατότητας των σαλπίγγων, ενώ σε αντίθεση της απόφραξης η διάγνωση είναι επισφαλής λόγω ψευδώς θετικών ευρημάτων από την παρουσία βλέννης ή σπασμού της σάλπιγγας.  Το συμπέρασμά τους ήταν ότι η τεχνική HyFoSy είναι διαγνωστική μόνο για την βατότητα των σαλπίγγων και όχι για την απόφραξη όπου απαιτείται η επιβεβαίωση με ΥΣΓ/λαπαροσκόπηση ¹⁴.

3D υπερηχογραφία και Doppler τεχνικές

Με την τεχνική του HyCoSy και την χρήση φυσιολογικού ορού και αέρα ο χρόνος παραμονής του σκιαγραφικού στις σάλπιγγες είναι πολύ σύντομος ενώ είναι δύσκολο να εξετασθεί όλη η πορεία της σάλπιγγας σε μια τομή. Για αυτό εισήχθηκε η τεχνική της 3D υπερηχογογραφίας με κωδικοποιημένη απεικόνιση αντίθεσης (3D U/S CCI) – coded contrast imaging ώστε η απεικόνιση και των δυο σαλπίγγων κατά το μήκος τους να είναι εφικτή και εύκολο να αναπαραχθεί.  Επιπλέον στην τεχνική HyFoSy όπου ο αφρός είναι πιο σταθερός και η παραμονή του στις σάλπιγγες πιο μεγάλη η τεχνική 3D U/S CCI δίνει επιπλέον πλεονέκτημα στην απεικόνιση.

Μελέτες που συνέκριναν τις τομές που ελήφθησαν με την 3D US CCI τεχνική απέδειξαν ότι ήταν εφάμιλλες  αυτών της  2D US απεικόνισης ^15,16. Σε τυχαιοποιημένη μελέτη ¹⁷ γυναικών αφού είχαν εξετασθεί για την βατότητα των σαλπίγγων κατά την διάρκεια λαπαροσκοπικής επέμβασης στην συνέχεια εξετάσθηκαν με 2D & 3D HyFoSy τα αποτελέσματα συμφωνούσαν με τη  λαπαροσκόπηση στο 81% και 88 % των περιπτώσεων αντίστοιχα. Η ειδικότητα και η ευαισθησία των δυο τεχνικών ήταν 80% & 92% για την 2D & 98% & 91,4% για την 3D. Επιπλέον η 3D ήταν γρηγορότερη ,λιγότερο επώδυνη, ενώ επέτρεπε την μετά την εξέταση ανακατασκευή των εικόνων που ελήφθησαν. Στην πρόσφατη μεγαλύτερη μετανάλυση που συνέκρινε την 2D με την 3D απεικόνιση συμπεριελήφθησαν  30 μελέτες (23 μελέτες  με 2D-HyCoSy 6 μελέτες με 3D/4D-HyCoSy και 2 μελέτες 2D-HyCoSy και 3D/4D-HyCoSy). Η ευαισθησία της 2D-HyCoSy ήταν 86% και η ειδικότητα 94% ενώ της 3D-HyCoSy ήταν 95% και 89% αντίστοιχα. Μεταξύ των 2 μεθόδων δεν υπήρξε στατιστική σημαντική διαφορά ωστόσο η μετανάλυση είναι μέτριας ποιότητας λόγω της ετερογένειας των μελετών που περιελάμβανε.¹⁸

Δυσφορία και πόνος

Η ενδομήτρια εφαρμογή σκιαγραφικών μπορεί να προκαλέσει δυσφορία και πόνο λόγω της διάτασης του τραχήλου από τον καθετήρα ,  της διάτασης της μήτρας από τη σκιαγραφική ουσία (έκκριση προσταγλανδινών) την σύστασή της ουσίας ή και από συνδυασμό παραγόντων . Σε 483 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε HyCoSy με καθετήρα με παιδιατρικό μπαλόνι το 30% δεν ανέφερε πόνο το 49,7%  ήπιο , το 13,5% μέτριο, το 6,8% σοβαρό ενώ το 4,9% ανέφερε βαγοτονία.¹⁹ Όσο αναφορά την τεχνική HyFoSy  5 μελέτες ^9,, ^19-24 που έχουν γίνει αναφέρουν πολύ λιγότερο πόνο σε σχέση με την κλασική υστεροσαλπιγγογραφία ωστόσο όλες οι μελέτες αφορούν την χρήση καθετήρων με μπαλόνι που προκαλούν έστω και χαμηλής έντασης πόνο (VAS κλίμακα) ενώ σε καμία μελέτη δεν χρησιμοποιήθηκε ο καθετήρας που κυκλοφορεί στην Ελλάδα από την εταιρεία παραγωγής. Στην μεγαλύτερη πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη με 915 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε HyFoSy βρέθηκαν πολύ χαμηλά ποσοστά αποτυχίας (0,95%) που οφειλόταν σε στένωση του τραχήλου υψηλά ποσοστά πολύ καλής ανοχής από την εξεταζόμενη με ήπιο πόνο (60%)και πολύ λίγες περιπτώσεις με ελάσσονες επιπλοκές (2 βαγοτονίες και 1 κυστίτιδα)²⁵ Όσο αναφορά τον τύπο και την θερμοκρασία του σκιαγραφικού ο αφρός δεν έχει μελετηθεί ωστόσο η χαμηλότερη  πίεση που παράγει στις κοιλότητες σε σχέση με τα άλλα σκιαγραφικά τον κάνει να είναι πιο πολύ ανεκτό από τα άλλα. Έτσι όλες οι μελέτες που αφορούν τον πόνο και την προκαλούμενη δυσφορία καταλήγουν ότι HyCoSy & HyFoSy είναι πολύ λιγότερο επώδυνες τεχνικές απεικόνισης και δεν απαιτείται προφυλακτική αναλγησία ενώ ίσως κάποιο σπασμολυτικό να έχει θέση.

Φλεβώδης εξαγγείωση

Η έξοδος του σκιαγραφικού διαμέσου του μυομητρίου στο φλεβικό δίκτυο της μήτρας είναι μια γνωστή επιπλοκή της υστεροσαλπιγγογραφίας που συναντάται στο 6,4% των περιπτώσεων²⁶. Σε μελέτη με την τεχνική HyCoSy η συχνότητα της εξαγγείωσης είναι 13,4% με μεγαλύτερη πιθανότητα να συμβεί όταν υπάρχει λεπτό ενδομήτριο και υψηλή πίεση ροής του σκιαγραφικού ενώ χαμηλότερη πιθανότητα όταν η εξέταση γίνεται  5-7 ημέρες μετά το τέλος της εμμήνου ρύσεως²⁷ . Όσο αναφορά την τεχνική HyFoSy αν και έχει δημοσιευτεί μια περίπτωση με εξαγγείωση θεωρείται πιο ασφαλής μέθοδος καθώς τα συστατικά του αφρού (υδροξυαιθυλική κυτταρίνη και γυκερόλη) είναι ασφαλή ακόμη και για ενδοφλέβια χορήγηση ²⁸ .

Πρόληψη πυελικής φλεγμονής

Από την υστεροσαλπιγγογραφία γνωρίζουμε ότι μόνο οι ασθενείς με προϋπάρχουσα υδροσάλπιγγα είναι σε αυξημένο κίνδυνο για πυελική φλεγμονή και έχουν ανάγκη προφυλακτικής αντιβιοτικής αγωγής. Επιπλέον η γλυκερόλη στην τεχνική HyFoSy έχει αντιμικροβιακή και αντιϊκή δράση.

Αυξημένη πιθανότητα επίτευξης κύησης ;

Μέχρι σήμερα έχουν γίνει μόνο μελέτες παρατήρησης για την πιθανότητα επίτευξης κύησης μετά από τον έλεγχο της βατότητας των σαλπίγγων με την τεχνική HyFoSy. Σε αναδρομική μελέτη τα ποσοστά επίτευξης κύησης ήταν 55% ιδίως στον κύκλο της εξέτασης και στους δύο επόμενους ²⁹ Σε επόμενες μελέτες τα ποσοστά επίτευξης κύησης ήταν 43,2% με τις μισές αυτόματα εντός 6 μηνών⁹ ενώ σε άλλη μελέτη αναφέρεται  αυτόματη σύλληψη στο 19,2% εντός 3 μηνών¹⁵ Τέλος στην πιο πρόσφατη η Exacoustos και οι συν. Αναφέρουν ποσοστό αυτόματης σύλληψης  10,2% τον πρώτο μήνα, 29,9% σε 6 μήνες και 34,4% σε 12 μήνες ³⁰

ΒΙΒΛΙΟΓΑΦΙΑ:

1. National institute for Health and Care Excellence (NICE), “Fertility problems: assessment and treatment,” 2013, https://www.nice.org.uk/guidance/CG156.
2. 2 J. A. Steinkeler, C. A. Woodfield, E. Lazarus, and M. M. Hillstrom, “Female infertility: a systematic approach to radiologic imaging and diagnosis,” RadioGraphics, vol. 29, no. 5, pp. 1353–1370, 2009.
3. P. Lim, Z. Hasafa, S. Bhattacharya, and A. Maheshwari, “Should a hysterosalpingogram be a first-line investigation to diagnose female tubal subfertility in the modern subfertility workup?” Human Reproduction, vol. 26, no. 5, pp. 967–971, 2011.
4. Engels Deichert, R. Schlief, M. Van De Sandt, and I. Juhnke, “Transvaginal hysterosalpingo-contrast-sonography (Hy-CoSy) compared with conventional tubal diagnostics,” Human Reproduction, vol. 4, no. 4, pp. 418–424, 1989.
5. Mitri, A. D. Andronikou, and S. Perpinial, “A clinical comparison of sonographic hydropertubation and hysterosalpingography,” International Journal of Obstetrics & Gynaecology, vol. 48, pp. 1031–1036, 1991.
6. D. Saunders, J. M. Shwayder, and S. T. Nakajima, “Current methods of tubal patency assessment,” Fertility and Sterility, vol. 95, no. 7, pp. 2171–2179, 2011.
7. E. Luciano, C. Exacoustos, and A. A. Luciano, “Contrast ultrasonography for tubal patency,” Journal of Minimally Invasive Gynecology, vol. 21, no. 6, pp. 994–998, 2014
8. Exalto, M. Stassen, and M. H. Emanuel, “Safety aspects and side-effects of ExEm-gel and foam for uterine cavity distension and tubal patency testing,” Reproductive BioMedicine Online, vol. 29, no. 5, pp. 534–540, 2014.
9. Tanaka, J. Chua, R. Cincotta, E. L. Ballard, and G. Duncombe, “Hysterosalpingo-foam sonography (HyFoSy): Tolerability, safety and the occurrence of pregnancy post-procedure,” Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, vol. 58, no. 1, pp. 114–118, 2018.
10. H. Emanuel, M. Van Vliet, M. Weber, and N. Exalto, “First experiences with hysterosalpingo-foam sonography (HyFoSy) for office tubal patency testing,” Human Reproduction, vol. 27, no. 1, pp. 114–117, 2012.
11. Van Schoubroeck, T. Van Den Bosch, C. Meuleman, C. Tomassetti, T. D’Hooghe, and D. Timmerman, “The use of a new gel foam for the evaluation of tubal patency,” Gynecologic and Obstetric Investigation, vol. 75, no. 3, pp. 152–156, 2013.
12. G. Piccioni, L. Riganelli, V. Filippi et al., “Sonohysterosalpingography: comparison of foam and saline solution,” Journal of Clinical Ultrasound, vol. 45, no. 2, pp. 67–71, 2017.
13. Ludwin, A. Ludwin, M. Wiechec et al., “Accuracy of hysterosalpingo-foam sonography in comparison to hysterosalpingocontrast sonography with air/saline and to laparoscopy with dye,” Human Reproduction, vol. 32, no. 4, pp. 758–769, 2017.
14. Rajesh, S. L. Lim, and S. L. Yu, “Hysterosalpingo-foam sonography: patient selection and perspectives,” International Journal of Women’s Health, vol. 9, pp. 23–32, 2017.
15. A. Soliman, W. Shaalan, T. Abdel-Dayem et al., “Power doppler flow mapping and four-dimensional ultrasound for evaluating tubal patency compared with laparoscopy,” European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, vol. 195, pp. 83–87, 2015.
16. Exacoustos, A. Pizzo, L. Lazzeri, A. Pietropolli, E. Piccione, and E. Zupi, “Three-dimensional hysterosalpingo contrast sonography with gel foam: methodology and feasibility to obtain 3-dimensional volumes of tubal shape,” Journal of Minimally Invasive Gynecology, vol. 24, no. 5, pp. 827–832, 2017.
17. Riganelli, A. Casorelli, J. Caccetta et al., “Ultrasonography reappraisal of tubal patency in assisted reproduction technology patients: Comparison between 2D and 3Dsonohysterosalpingography. a pilot study,” Minerva Ginecologica, vol. 70, no. 2, pp. 123–128, 2018.
18. Alcázar JL, Martinez A, Duarte M, Welly A, Marín A, Calle A, Garrido R, Pascual MA, Guerriero S.Two-dimensional hysterosalpingo-contrast-sonography compared to three/four-dimensional hysterosalpingo-contrast-sonography for the assessment of tubal occlusion in women with infertility/subfertility: a systematic review with meta-analysis. Hum Fertil (Camb). 2020 Jun 2:1-13.
19. Savelli, P. Pollastri, M. Guerrini et al., “Tolerability, side effects, and complications of hysterosalpingocontrast sonography (HyCoSy),” Fertility and Sterility, vol. 92, no. 4, pp. 1481– 1486, 2009.
20.   Dreyer, R. Out, P. G. A. Hompes, and V. Mijatovic, “Hysterosalpingo-foam sonography, a less painful procedure for tubal patency testing during fertility workup compared with (serial) hysterosalpingography: a randomized controlled trial,” Fertility and Sterility, vol. 102, no. 3, pp. 821–825, 2014.
21. Van Schoubroeck, T. Van Den Bosch, L. Ameye, A. S. Boes, T. D’Hooghe, and D. Timmerman, “Pain during Fallopiantube patency testing by hysterosalpingo-foam sonography,” Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, vol. 45, no. 3, pp. 346– 350, 2015.
22. Van Schoubroeck, T. Van den Bosch, L. Ameye, T. D’Hooghe, and D. Timmerman, “Hysterosalpingo-foam sonography m(HyFoSy) using two different balloon catheters: a randomized
    trial,” Journal of Gynecologic Surgery, vol. 12, no. 1, pp. 41–44, 2015.
23. Ludwin, W. P. Martins, C. O. Nastri, and A. Ludwin, “Pain intensity during ultrasound assessment of uterine cavity and tubal patency with and without painkillers: prospective observational study,” Journal of Minimally Invasive Gynecology, vol. 24, no. 4, pp. 599–608, 2017.
24. S. F. Yung, S. F. Lai, M. T. Lam et al., “Randomized, controlled, double-blind trial of topical lidocaine gel and intrauterine lidocaine infusion for pain relief during saline contrast sonohysterography,” Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, vol. 47, no. 1, pp. 17–21, 2016.
25. V Engels, M Medina, E Antolín, C Ros, A Amaro, C De-Guirior, N Manzour, L Sotillo, R De la Cuesta, R Rodríguez, L San-Frutos, S Peralta, A Martin-Martínez, JL Alcázar Feasibility, tolerability, and safety of hysterosalpingo-foam sonography(hyfosy) multicenter, prospective Spanish study J Gynecol Obstet Hum Reprod Vol.50 no 5 May 2021
26. Onwuchekwa and V. Oriji, “Hysterosalpingographic (HSG) pattern of infertility in women of reproductive age,” Journal of Human Reproductive Sciences, vol. 10, no. 3, pp. 178–184, 2017.
27. Wang, Q. Zhou, X. Zhou, Z. Chen, and H. Zhang, “Influence factors on contrast agent venous intravasation during transvaginal 4-dimensional hysterosalpingo-contrast sonography,” Journal of Ultrasound in Medicine, vol. 37, no. 10, pp. 2379–2385, 2018.
28. Ludwin, I. Ludwin, and W. P. Martins, “Venous intravasation during evaluation of tubal patency by ultrasound contrast imaging,” Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, vol. 51, no. 1, pp. 142–146, 2018.
29. Van Schoubroeck, T. V. den Bosch, K. Van Tornout, T. D’Hooghe, and D. Timmerman, “Spontaneous conception afterhysterosalpingo-foam sonography (HyFoSy),” Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, vol. 46, supplement 1, no. S1, pp. 51-51, 2015.
30. Exacoustos, F. Tiberio, B. Szabolcs, V. Romeo, E. Romanini, and E. Zupi, “Can tubal flushing with hysterosalpingo-foam sonography (HyFoSy) media increase women’s chances of pregnancy?” Journal of Minimally Invasive Gynecology, vol. 22, no. 6, p. S238, 2015

Μέχρι σήμερα τα επιστημονικά δεδομένα σχετικά με τον εμβολιασμό για τον SARS-CoV-2 στη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού δεν είναι επαρκή, ώστε να έχουμε ασφαλή συμπεράσματα και ξεκάθαρες κατευθυντήριες οδηγίες. Αυτό που θα πρέπει να συνεκτιμήσουμε είναι ότι οι έγκυες γυναίκες ανήκουν σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου, εφόσον σύμφωνα με τις έως τώρα μελέτες εμφανίζουν αυξημένη νοσηρότητα από τον SARS-CoV-2 σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (π.χ. αυξημένη πιθανότητα εισαγωγής σε ΜΕΘ, διασωλήνωσης, ακόμα και θανάτου) και αυξημένη επίπτωση μαιευτικών επιπλοκών (π.χ. πρόωρος τοκετός). Οι περισσότερες γυναίκες που θα νοσήσουν με SARS-CoV-2 κατά τη διάρκεια της κύησης θα είναι ασυμπτωματικές ή θα έχουν ήπια
συμπτώματα, χωρίς ιδιαίτερα προβλήματα. Στοιχεία από διεθνείς μελέτες δείχνουν ότι 8-11% των εγκύων που θα νοσήσουν θα χρειαστούν τελικά νοσηλεία λόγω επιπλοκών που σχετίζονται με την νόσηση από COVID-19 και περίπου 2-4% θα χρειαστούν εισαγωγή σε μονάδα εντατικής θεραπείας(ΜΕΘ). Οι έγκυες συγκριτικά με αντίστοιχες γυναίκες που δεν βρίσκονται σε κύηση παρουσιάζουν μεγαλύτερη πιθανότητα διασωλήνωσης. Η βαρύτητα των επιπλοκών από λοίμωξη με COVID-19 στις εγκύους φαίνεται να σχετίζεται με παράγοντες κινδύνου όπως η ηλικία της εγκύου ≥ 35 έτη, άσθμα, παχυσαρκία, προϋπάρχον διαβήτης, προϋπάρχουσα υπέρταση και καρδιολογικές παθήσεις. Αυτό που θα πρέπει να τονιστεί είναι ότι η κύηση δεν αυξάνει την πιθανότητα νόσησης από COVID-19, εάν
όμως νοσήσει μία έγκυος από COVID-19, τότε έχει αυξημένες πιθανότητες επιπλοκών σε σχέση μεμία μη έγκυο.

Το εμβόλιο που είναι διαθέσιμο αυτή τη στιγμή στη χώρα μας είναι ένα και περιέχει mRNA ιού (Pfizer/Biontech BNT162b2) και είναι 2 δόσεων ενδομυϊκά. Το mRNA δεν μπαίνει στον πυρήνα του κυττάρου, όπου βρίσκεται το DNA μας. Το mRNA αποδομείται αφού συναρμολογηθεί μέσα στο κύτταρο η πρωτεϊνική δομή που ορίζει η πληροφορία και εν τέλει το σώμα μας έχει μηχανισμούς για να αντιμετωπίσει και να καταστρέψει το ελεύθερο-ξένο mRNA.
Το CDC (Centre for Disease Control and Prevention) επισημαίνει ότι τα μέχρι σήμερα επιστημονικά δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια του εμβολίου κατά την κύηση και τον θηλασμό είναι περιορισμένα και ότι μεγάλες μελέτες σε εγκύους (κυρίως ζώα αλλά και ανθρώπους) βρίσκονται σε εξέλιξη και έτσι σύντομα θα έχουμε πιο ασφαλή συμπεράσματα. Αναφέρει όμως ότι γενικά τα εμβόλια mRNA, επειδή δεν περιέχουν ζωντανούς ιούς και δεν επηρεάζουν το γενετικό υλικό, είναι σε γενικές γραμμές ασφαλή και συνεπώς το πιθανότερο είναι ότι μπορούν να χορηγηθούν με ασφάλεια και κατά τη διάρκεια της κύησης. Τέλος καταλήγει ότι στην περίπτωση των εγκύων ο εμβολιασμόςθα πρέπει να έγκειται και στην επιλογή της ίδιας της εγκύου, μετά όμως από σωστή ενημέρωση και  ανάλογα με το αν η έγκυος ανήκει σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου, με αυξημένη έκθεση στον ιό (πχ ιατρικό προσωπικό), που θα χρειαζόντουσαν να εμβολιαστούν αν δεν υπήρχε περίπτωση εγκυμοσύνης.
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/recommendations/pregnancy.html

Αντίστοιχα είναι και τα συμπεράσματα του Αμερικανικού Κολλεγίου Μαιευτήρων Γυναικολόγων (ACOG – American College of Obstetricians & Gynecologists) το οποίο καταλήγει αναφέροντας ότι το εμβόλιο δεν θα πρέπει να αποφεύγεται από εγκύους ή θηλάζουσες γυναίκες, οι οποίες ανήκουν σε πληθυσμούς-ομάδες που θα λάμβαναν το εμβόλιο εάν δεν υπήρχε περίπτωση κύησης ή θηλασμού. Αναφέρει επίσης ότι μπορεί να μην υπάρχουν ακόμα επαρκή στοιχεία συγκεκριμένα για την κύηση και τον θηλασμό σχετικά με το εμβόλιο SARS-CoV-2, από την άλλη όμως σε καμία από τις μέχρι σήμερα μελέτες δεν έχει αναφερθεί καμία ανησυχία και καμία ανεπιθύμητη ενέργεια, ώστε να αντενδείκνυται ο εμβολιασμός σε εγκύους και θηλάζουσες. Καταλήγει δε τονίζοντας ότι οι γυναίκες αυτές θα πρέπει να έχουν πρόσβαση σε επαρκή ενημέρωση, ακόμα και άμεση συμβουλευτική με κατάλληλο ιατρικό προσωπικό (χωρίς αυτό να είναι απαραίτητο όμως, ώστε να μην υπάρχουν καθυστερήσεις σε όσες εγκύους επιθυμούν να εμβολιαστούν) σχετικά με τα οφέλη αλλά και τις πιθανές παρενέργειες του εμβολίου.
https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/practice-advisory/articles/2020/12/vaccinatingpregnant-and-lactating-patients-against-covid-19

Στο Ηνωμένο Βασίλειο το MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) θεωρεί ότι το εμβόλιο είναι ασφαλές για την κύηση και τον θηλασμό, όμως επισημαίνει ότι χρειάζονται περισσότερα επιστημονικά δεδομένα, ώστε να έχουμε ασφαλή συμπεράσματα, που πιθανώς θα είναι διαθέσιμα σύντομα. Για αυτό το λόγο, αν και θεωρεί το εμβόλιο ασφαλές, μέχρι να υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία συστήνει τα ακόλουθα:

• Αν είσαστε έγκυος δεν θα πρέπει να εμβολιαστείτε – μπορείτε να εμβολιαστείτε μετά τον
  τοκετό
• Αν πιστεύετε ότι μπορεί να είσαστε έγκυος θα πρέπει να καθυστερήσετε τον εμβολιασμό μέχρι να βεβαιωθείτε ότι δεν είσαστε έγκυος
• Αν προγραμματίζετε μία εγκυμοσύνη τους επόμενους τρεις μήνες θα πρέπει να καθυστερήσετε τον εμβολιασμό
• Αν δεν είσαστε έγκυος μπορείτε να κάνετε τις δύο δόσεις του εμβολίου και να προσπαθήσετε να αποφύγετε την κύηση τουλάχιστον για 2 μήνες μετά την δεύτερη δόση του εμβολίου.
• Αν κάνατε την πρώτη δόση του εμβολίου και εν τω μεταξύ προέκυψε εγκυμοσύνη θα πρέπει να καθυστερήσετε την δεύτερη δόση μετά το πέρας της κύησης.
• Αν θηλάζετε θα πρέπει να αποφύγετε τον εμβολιασμό, ενώ αν λάβατε την πρώτη δόση του
  εμβολίου ενώ θηλάζατε συστήνεται να κάνετε τη δεύτερη δόση μετά το πέρας του θηλασμού.
  https://www.gov.uk/government/publications/covid-19-vaccination-women-of-childbearing-agecurrently-pregnant-planning-a-pregnancy-or-breastfeeding/covid-19-vaccination-a-guide-forwomen-of-childbearing-age-pregnant-planning-a-pregnancy-or-breastfeeding
  

Αντίστοιχα είναι και τα όσα αναφέρει σχετικά με τον εμβολιασμό για τον SARS-CoV-2 και την κύηση/θηλασμό και το Αγγλικό Κολλέγιο Μαιευτήρων Γυναικολόγων RCOG (Royal College of Obstetricians & Gynaecologists) το οποίο καταλήγει αναφέροντας ότι το εμβόλιο φαίνεται να είναι ασφαλές για την κύηση και τον θηλασμό, όμως καλό είναι να αποφεύγεται μέχρι να υπάρξουν περισσότερες μελέτες με επαρκή επιστημονικά δεδομένα.
https://www.rcog.org.uk/en/news/covid-19-vaccination-and-pregnancy/

Η εταιρεία μαιευτικής γυναικολογίας του Καναδά (SOGC – The Society of Obstetricians & Gynaecologists of Canada) σε μία πολύ εμπεριστατωμένη ανάλυση που περιλαμβάνει όλα τα μέχρι σήμερα επιστημονικά δεδομένα καταλήγει αναφέροντας ότι το εμβόλιο φαίνεται να είναι ασφαλές και θα πρέπει να προσφέρεται σε γυναίκες εγκύους ή θηλάζουσες, οι οποίες ανήκουν σε ομάδες αυξημένου κινδύνου να νοσήσουν από SARS-CoV-2, διότι τα οφέλη του εμβολιασμού σε αυτές τις
γυναίκες υπερτερούν ξεκάθαρα έναντι των πιθανών κινδύνων από το εμβόλιο. Επίσης αναφέρουν ότι δεν υπάρχουν ακόμα μελέτες για εγκύους και θηλάζουσες, όμως στις μελέτες που ήδη έχουν γίνει υπήρξαν και 23 κυήσεις (που προέκυψαν ή ανακαλύφθηκαν τυχαία στη διάρκεια των μελετών), και
σε καμία από αυτές τις περιπτώσεις τελικά δεν παρατηρήθηκε καμία επιπλοκή ή ανεπιθύμητη ενέργεια.
Επίσης το NACI (National Advisory Committee on Immunization: Vaccines and treatments for covid- 19: Progress. Health Canada) αναφέρει ότι το εμβόλιο για τον COVID-19 δεν θα πρέπει να συστήνεται σε πληθυσμούς που έχουν εξαιρεθεί από τις μέχρι σήμερα μελέτες, τουλάχιστον μέχρι να υπάρχουν επαρκή επιστημονικά δεδομένα. Ωστόσο, αν κατά περίπτωση κρίνεται ότι τα οφέλη του εμβολίου υπερτερούν των πιθανών κινδύνων από αυτό για το ίδιο το άτομο που θα εμβολιαστεί ή για το έμβρυο/νεογνό (σε περιπτώσεις εγκυμοσύνης ή θηλασμού) και υπάρξει πλήρης ενημέρωση και συγκατάθεση από την έγκυο, τότε μπορεί να χορηγηθεί το εμβόλιο σε εγκύους και θηλάζουσες. (https://sogc.org/en/-COVID-19/en/content/COVID-19/COVID-19.aspx?hkey=4e808c0d-555f-4714-
8a4a-348b547dc268 SOCG_Statement_COVID-19_Vaccination_in_Pregnancy.pdf) https://www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novelcoronavirusinfection/prevention-risks/covid-19-vaccine-treatment.html.
Η ομάδα μελέτης «PREVENT» (Pregnancy Research Ethics for Vaccines, Epidemics, and New Technologies) που ασχολείται με θέματα βιοηθικής κυρίως στην κύηση, αναφέρει ότι “η έλλειψη επιστημονικών δεδομένων και η τελείως θεωρητική ή ακόμα και καταγεγραμμένη πιθανότητα βλάβης του εμβρύου, δεν είναι ικανά στοιχεία ώστε να στερηθούν οι έγκυες ένα εμβόλιο σε περίοδο πανδημίας, θέτοντας σε κίνδυνο την υγεία αυτών των γυναικών και επομένως και των
εμβρύων/νεογνών τους. Αναφέρει επίσης ότι στη διάρκεια μιας πανδημίας το σωστό θα πρέπει να είναι να συστήνεται ο εμβολιασμός στις εγκύους, όπως γίνεται και στον υπόλοιπο πληθυσμό. https://www.who.int/immunization/sage/meetings/2018/october/1_PREVENT_Recs_Excerpts_for_
SAGE.PDF. The PREVENT Working Group. Pregnant women & vaccines against emerging epidemic threats: Ethics guidance for preparedness, research, and response. 2018.

Συμπερασματικά η Η Ελληνική Εταιρεία Περιγεννητικής Ιατρικής (ΕΕΠΙ)  αναφέρει:

1. Σε καμία από τις ιατρικές εταιρείες δεν αμφισβητείται η ασφάλεια αυτού του τύπου εμβολίου στην κύηση και στον θηλασμό (εμβόλιο mRNA).
2. Ο δισταγμός σύστασης εμβολιασμού στη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού από ορισμένες ιατρικές εταιρείες οφείλεται στην έλλειψη επαρκών επιστημονικών δεδομένων από μελέτες και όχι στην ύπαρξη επιπλοκών και ανεπιθύμητων επιπλοκών από το εμβόλιο.
3. Επίσης όλες οι επιστημονικές εταιρείες εκφράζουν την πεποίθηση τους και προβλέπουν ότι  σύντομα τα απαραίτητα επιστημονικά δεδομένα θα είναι διαθέσιμα και θα είναι θετικά και για την κύηση και τον θηλασμό.
4. Οι έγκυες δεν έχουν αυξημένη πιθανότητα νόσησης από COVID-19, εφόσον όμως νοσήσουν έχουν αυξημένη πιθανότητα ιατρικών και μαιευτικών επιπλοκών.
5. Σε περιπτώσεις πανδημίας η πιθανότητα εμβολιασμού εγκύων και θηλαζουσών γυναικών θα πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψιν ακόμα και αν δεν υπάρχουν επαρκή επιστημονικά δεδομένα για την ασφάλεια του εμβολίου, προκειμένου για τη διασφάλιση της υγείας των εγκύων, αλλά και των εμβρύων/νεογνών τους.
6. Η απόφαση για εμβολιασμό μίας εγκύου ή θηλάζουσας γυναίκας θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από αξιολόγηση των παραγόντων κινδύνου της γυναίκας αυτής και μετά από κατάλληλη ενημέρωση και συμβουλευτική σχετικά με τα οφέλη, αλλά και τους κινδύνους του εμβολίου.
   Η αξιολόγηση θα πρέπει να γίνεται κατά περίπτωση, εξατομικευμένα και στην τελική απόφαση θα συμμετέχει και η ίδια η έγκυος/θηλάζουσα, μετά από πλήρη ενημέρωση.
7. Σε γυναίκες που ενώ έχουν εμβολιαστεί πρόσφατα και προκύπτει κύηση, δεν θα πρέπει να συστήνεται η διακοπή της κύησης. Εάν εκκρεμεί η δεύτερη δόση του εμβολιαστικού σχήματος, η απόφαση για το αν θα πραγματοποιηθεί άμεσα ή μετά το πέρας της κύησης, θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από συμβουλευτική με ιατρικό προσωπικό και εξατομικευμένα/κατά περίπτωση (π.χ. αν η έγκυος ανήκει σε ομάδα υψηλού κινδύνου, ή βρίσκεται σε υψηλή έκθεση στον ιό).
   

Η συχνότητα του υποθυρεοειδισμού στον γενικό πληθυσμό  είναι  4,6%  ( 0,3% πραγματικός και 4,3% υποκλινικός) και του υπερθυρεοειδισμού  1,3% (0,5% αληθής και 0,7% υποκλινικός). Επιπλέον πολύ συχνά παρατηρούνται αυξημένα (11%) επίπεδα αντισωμάτων  (TPO & Tg) ιδιαίτερα στην κύηση (18%) ενώ τέλος στις γυναίκες η συχνότητα εμφάνισης τους είναι 4-5 φορές πιο συχνές. Για όλα τα παραπάνω είναι πολύ σημαντικό στα πλαίσια του προγεννητικού ελέγχου  να ελέγχεται η λειτουργία του θυρεοειδούς στην κύηση.

Φυσιολογικές αλλαγές

Κατά την κύηση το μέγεθος του αδένα αυξάνεται από 0-30% ανάλογα με τις αποθήκες ιωδίου της εγκύου. Η αύξηση των οιστρογόνων οδηγεί σε 2-2,5 φορές αύξηση των πρωτεϊνών (TBG)  που δεσμεύουν τις ορμόνες του θυρεοειδούς. Επειδή με τον τρόπο αυτό η ελεύθερη μορφή (δραστική) των θυρεοειδών ορμονών μειώνεται ο αδένας αυξάνει την παραγωγή τους. Επιπλέον η κοινή υπο-ομάδα ( α- ) της TSH με την β-HCG οδηγεί σε αύξηση της πρώτης και άρα αύξηση των θυρεοειδικών ορμονών με τελικό σκοπό να περάσουν οι αυξημένες ορμόνες τον πλακούντα και να φθάσουν στο έμβρυο . Τελικά η αύξηση των ορμονών στο 1^ο τρίμηνο είναι της τάξεως του 50% .

Υποθυρεοειδισμός

Οι ορμόνες του θυρεοειδούς είναι πολύ χρήσιμες στην ανάπτυξη του εμβρυϊκού νευρικού συστήματος όπως και στον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση του τροφοβλάστη του πλακούντα. Το έμβρυο ξεκινά να παράγει θυρεοειδικές ορμόνες από τις 18-20 εβδομάδες οπότε μέχρι εκείνο το χρονικό διάστημα καλύπτεται από αυτές της μητέρας. Ωστόσο οι ανάγκες του σε ελεύθερη θυροξίνη FT4 είναι μόνο  το 1/3 αυτό τις μητέρας γεγονός που ρυθμίζεται από ένζυμα του πλακούντα.  Ο εμβρυϊκός υποθυρεοειδισμός συγγενούς αιτιολογίας ή μητρικής από σοβαρό μητρικό υποθυρεοειδισμό  λόγω έλλειψης ιωδίου οδηγεί  σε διαταραχές νευροανάπτυξης του εμβρύου με  μεγάλη πνευματική καθυστέρηση(κρετινισμός) , κώφωση, σπαστικότητα και διαταραχή προσοχής.

Ο υποθυρεοειδισμός διακρίνεται σε αληθή όταν είναι αυξημένη η TSH και ελαττωμένη η ελεύθερη θυροξίνη (FT4) και σε υποκλινικό όταν η αυξημένη TSH συνοδεύεται από φυσιολογική FT4. Τα όρια της TSH σύμφωνα με το ACOG (Αμερικάνικο Κολλέγιο Μαιευτήρων Γυναικολόγων ΗΠΑ 2015) είναι για το 1^ο τρίμηνο  0.1 to 2.5 mIU/L, το 2^Ο τρίμηνο  0.2-3.0-mIU/L, και για το 3^Ο τρίμηνο 0.3 – 3.0 mIU/L. Όσο αναφορά τα θυρεοειδικά αντισώματα (TPO & Tg) κατά ορισμένες μελέτες έχουν αρνητική επίδραση στην νευροανάπτυξη χωρίς ωστόσο να μπορεί να εξηγηθεί αιτιολογικά.  Ο μητρικός υποθυρεοειδισμός έχει αποδεδειγμένα αρνητική επίδραση στην ανάπτυξη του εγκεφάλου , του όγκου της φαιάς ουσία, του IQ και της συμπεριφοράς για αυτό είναι απαραίτητο να διορθωθεί ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης ωστόσο ο υποκλινικός υποθυρεοειδισμός δεν αποδεικνύεται ότι επιδρά αρνητικά καθώς τα αποτελέσματα των μεταναλύσεων είναι αντιφατικά ενώ επιπλέον  η χορήγηση θυροξίνης σε αυτές τις περιπτώσεις δεν έχει θετικά αποτελέσματα στο έμβρυο.

Όσο αναφορά την επίδραση στην κύηση ο  αληθής υποθυρεοειδισμός έχει συσχετισθεί με αποβολές, προεκλαμψία, υπέρταση κύησης, αποκόλληση πλακούντα, πρόωρο τοκετό, χαμηλό βάρος νεογνού, αιμορραγία μετά τον τοκετό αυξημένη περιγεννητική νοσηρότητα και θνητότητα. Ανάλογα ο υποκλινικός μπορεί να οδηγήσει σε αποβολές, αποκόλληση πλακούντα, πρόωρη ρήξη υμένων και νεογνικό θάνατο. Έτσι λοιπόν είναι αναγκαία η φαρμακευτική αντιμετώπιση του αληθούς υποθυρεοειδισμού ενώ του υποκλινικού δεν έχει αποδειχθεί ότι βοηθά ( οδηγία ACOG) εκτός εάν υπάρχουν αυξημένα αντι-ΤΡΟ ή εάν η TSH>4mlU/L (οδηγία Αμερικάνικης Εταιρείας θυρεοειδούς ) .

Έμβρυο 22 εβδ. με διόγκωση θυρεοειδούς αδένα λόγω λήψης αντιθυρεοειδικών φαρμάκων από την μητέρα (προσωπικό αρχείο)

Αυξημένα θυρεοειδικά αντισώματα σε ευθυρεοειδικές γυναίκες

Η παρουσία αυξημένων TPO αντισωμάτων έχει συσχετισθεί με αυτόματες αποβολές πριν τις 20 εβδομάδες κύησης αλλά και πρόωρο τοκετό μέσω της αυτοάνοσης καταστροφής του θυρεοειδούς και άρα της μείωσης των εκκρινόμενων από αυτόν ορμονών. Ωστόσο επειδή τα αυξημένα αντισώματα συνήθως συναντώνται σε γυναίκες μεγάλης ηλικίας δεν είναι σίγουρο εάν τα αρνητικά αποτελέσματα οφείλονται στην ηλικία ή σε αυτά κάθε αυτά τα αντισώματα. Σε μελέτες που έχουν γίνει μέχρι σήμερα τα αποτελέσματα είναι αντικρουόμενα και για αυτό δεν συστήνεται η χορήγηση λεβοθυροξίνης σε ευθυρεοειδικές γυναίκες με αυξημένα αντισώματα. Ωστόσο μια μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη είναι σε εξέλιξη που μπορεί να αλλάξει τα παραπάνω.

Υπερθυρεοειδισμός

Ο υπερθυρεοειδισμός διακρίνεται σε αληθή όταν η χαμηλή TSH συνοδεύεται από αυξημένη FT4 και σε υποκλινικό όταν η τελευταία είναι φυσιολογική.  Στον αληθή συμπεριλαμβάνεται η παροδική θυρεοτοξίκωση της κύηση (1-3% ) που οφείλεται στην πολύ αυξημένη β-HCG που όπως είναι γνωστό διεγείρει τους TSH υποδοχείς  αυξάνοντας με αυτό τον τρόπο τις FT4/FT3 και μειώνοντας την TSH και η νόσος του Graves (0,5/1000) που είναι αυτάνοση κατάσταση όπου παράγονται αντισώματα έναντι των υποδοχέων της TSH (TRAB) διεγείροντας με αυτό ον τρόπο τους παραπάνω υποδοχείς να παράγουν μεγάλη δόση θυρεοειδικών ορμονών. Η παροδική θυρεοτοξίκωση έχει πολύ μικρή επίπτωση στο έμβρυο και για αυτό δεν απαιτείται θεραπεία καθώς εξαφανίζεται μετά τις 20 εβδομάδες οπότε μειώνονται τα επίπεδα της β-HCG. Ο αληθής υπερθυρεοειδισμός επηρεάζει την νευροανάπτυξη του εμβρύου οπότε η νόσος του Graves απαιτεί θεραπεία με αντιθυρεοειδικά φάρμακα όπως προπυθιουρακίλη(PTU) ή μεθιμαζόλη.  Επειδή η PTU προκαλεί ηπατοτοξικότητα και ανεπάρκεια ήπατος στην μητέρα αλλά είναι πιο αβλαβής στο έμβρυο   συστήνεται η χορήγηση της    μέχρι τις 16 εβδομάδες και ακολούθως  να δίδεται  μεθιμαζόλη . Και τα δύο παραπάνω φάρμακα πέρα από τις βλάβες που μπορούν να προκαλέσουν στο έμβρυο( PTU: κύστεις προσώπου και τραχήλου & βλάβες ουροποιητικού Μεθιμαζόλη:  απλασία δέρματος, ατρησία οισοφάγου και χοανών, κοιλιακά ελλείμματα, βλάβες νεφρών και ελλείμματα μεσοκοιλιακών διαφραγμάτων) είναι βλαβερή και η υπερδοσολογία τους. Για τους παραπάνω λόγους θα πρέπει η δόση των φαρμάκων αυτών να ρυθμίζεται στη κατώτερη δυνατή ώστε η FT4 να είναι  στα φυσιολογικά όρια ή λίγο πάνω από αυτά καθώς η υπερδοσολογία οδηγεί σε εμβρυϊκό υποθυρεοειδισμό (Διόγκωση θυρεοειδικού αδένα -εμβρυϊκό Goiter). Τα νεογνά/ έμβρυα  μητέρων με Graves είναι σε κίνδυνο για νεογνική /εμβρυική θυρεοτοξίκωση (1%) επειδή τα αυξημένα αντισώματα (TRAB) περνούν τον πλακούντα διεγείρουν τον εμβρυϊκό θυρεοειδή και αυξάνουν την παραγωγή των FT4/FT3 προκαλώντας ταχυκαρδία , διόγκωση του θυρεοειδούς(Goiter) υπολειπόμενη ανάπτυξη, εμβρυικό ύδρωπα, κρανιοσυνοστέωση και ενδομήτριο θάνατο οπότε θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση κατά την κύηση και μετά από αυτή

Γενετικής αιτιολογίας διαταραχές του θυρεοειδούς

Σπανίως ο υπερθυρεοειδισμός μπορεί να προκληθεί από υπερευαισθησία των TSH υποδοχέων στην HCG της κύησης λόγω οικογενής μετάλλαξης στα γονίδια που κωδικοποιούν την παραγωγή των υποδοχέων.

Με την έννοια μικρό έμβρυο εννοούμε  εκείνο το έμβρυο όπου η εκτίμηση βάρους του στην υπερηχογραφική εξέταση είναι κάτω από την 10^η εκατοστιαία θέση . Σε αυτή την ομάδα περιλαμβάνεται το 40% των εμβρύων που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ενδομήτριου θανάτου ή περιγεννητικής ασφυξίας , το 40% των εμβρύων που είναι μικρά από κατασκευής και ένα 20% των εμβρύων που είναι μικρά λόγω χρωμοσωμικών ανωμαλιών ή περιβαλλοντολογικών επιδράσεων. Στην πρώτη  και στην τελευταία υποομάδα ανήκουν τα έμβρυα που το εκτιμώμενο βάρος τους είναι κάτω της 3^ης εκ. θέσης και αυτά που είναι μεταξύ της 3-10^ης θέσης αλλά έχουν παθολογική ροή αίματος στην Doppler υπερηχογραφική εκτίμησή τους. Τα έμβρυα αυτά  έχουν υπολειπόμενη ανάπτυξη ή περιορισμό ενδομήτριας ανάπτυξης καθώς η αύξηση βάρους τους κατά την κύηση δεν ακολουθεί την εμβρυϊκή βιολογική δυναμική για την ηλικία κύησης τους. Ωστόσο πρέπει να καταστεί σαφές ότι ο υπολογισμός του βάρους του εμβρύου υπόκειται σε πολλές παραμέτρους που πολλές φορές τον κάνουν να μην συμπίπτει με το τελικός βάρος γέννησης . Για τον λόγο αυτό θα πρέπει να είμαστε εκτός από τις ακραίες περιπτώσεις προσεκτική στην συμβουλευτική των γονέων για την τελική πιθανή έκβαση της κύησης.

Τα έμβρυα με υπολειπόμενη ανάπτυξη διαιρούνται σε δυο μεγάλες κατηγορίες : Σε αυτά όπου η υπολειπόμενη ανάπτυξη συνοδεύεται από κάποια ανατομική ανωμαλία και σε αυτά όπου είναι μεμονωμένη. Στην τελευταία ανήκουν τα έμβρυα όπου η μη αναμενόμενη ανάπτυξη οφείλεται σε κακή πλακουντιακή λειτουργία (πλακουντιακή ανεπάρκεια)  σε συγγενείς λοιμώξεις του εμβρύου από την μητέρα με πιο συχνή την λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό σε πολύ μικρή ή μεγάλη ηλικία της μητέρας σε τοξικούς παράγοντες ή χρήση ουσιών από την μητέρα και τέλος σε γενετικές ανωμαλίες του εμβρύου οι οποίες περιλαμβάνουν τις χρωμοσωμικές , μονογονιδιακές και τις υπομικροσκοπικές ανωμαλίες .

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω ο ιατρός που διερευνά ένα μικρό έμβρυο θα πρέπει να εκτιμήσει σε ποια πιθανή αιτιολογία ανήκει η υπολειπόμενη ανάπτυξη ώστε να συμβουλεύσει σωστά το ζευγάρι για την έκβαση της κύησης. Καταρχήν μεγάλη σημασία έχει η ηλικία κύησης που εμφανίζεται για πρώτη φορά η υπολειπομένη ανάπτυξη καθώς όταν συμβεί πριν την 26 εβδομάδες κύησης θεωρείται πολύ πρώιμη όταν συμβεί 26-32 εβδομάδες είναι πρώιμη και όταν συμβεί μετά τις 32 εβδομάδες ονομάζεται όψιμη. Ως κανόνα μπορούμε να πούμε ότι όσο πιο ενωρίς εμφανίζεται η υπολειπόμενη ανάπτυξη και όσο πιο έντονη είναι τόσο πιο επικίνδυνη είναι για την έκβαση της κύησης .

Χρωμοσωμικές ανωμαλίες

Αποτελούν το 19% των εμβρύων με υπολειπόμενη ανάπτυξη με πιο συχνές τις τριπλοειδίες κάτω από τις 26 εβδομάδες κύησης και την τρισωμία 18 για πάνω από 26 εβδ.  Σε μεμονωμένη υπολειπόμενη ανάπτυξη η συχνότητα των χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι 6,4%¹. Σε άλλη μελέτη η συχνότητα των χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι 7% πριν τις 32 εβδ. Και 1,8% μετά τις 32 εβδ. ενώ έχει σχέση με την βαρύτητα της υπολειπόμενης ανάπτυξης καθώς όταν είναι κάτω από την 10η εκ.  θέση η συχνότητα είναι 7,8% και αυξάνει σε 10%  και 18% κάτω από την  5η  και 3η εκ θέση²

Ωστόσο θα πρέπει να σημειωθεί ότι μερικές φορές η χρωμοσωμική ανωμαλία αφορά τον πλακούντα ενώ το έμβρυο είναι φυσιολογικό (Πλακουντιακός μωσαϊκισμός 9-16%) και η διαφορική διάγνωση από τον αληθή μωσαϊκισμό γίνεται μόνο με την αμνιοπαρακέντηση . Συνήθως ο πλακουντιακός μωσαϊκισμός προέρχεται από συγκεκριμένα χρωμοσώματα (2,7,10,13,18,21,22) και οδηγεί σε πτωχή έκβαση της κύησης. Στις περιπτώσεις  υπολειπόμενης ανάπτυξης λόγω χρωμοσωμικών ανωμαλιών που συνοδεύονται από αυξημένες αντιστάσεις στην ομφαλική αρτηρία αυτή αφορά κυρίως την τρισωμία 21 και λιγότερο την 13 και 18 και τις τριπλοειδίες.

Υπομικροσκοπικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες

Σε πρόσφατη μελέτη το ποσοστό εμφάνισης παθολογικών παραλλαγών αντιγράφων (CNV) σε έμβρυα με φυσιολογικό κλασικό καρυότυπο είναι 5,7% ³ γεγονός που υπαγορεύει την ανίχνευσης τους με μοριακό καρυότυπο  ο οποίος έχει σε μετανάλυση επιπλέον ποσοστό ανίχνευσης CNV 4% στα έμβρυα με μεμονωμένη υπολειπόμενη ανάπτυξη και 10% όταν συνυπάρχουν και ανατομικές ανωμαλίες .

Μονογονιδιακές ανωμαλίες

Στην  υπολειπόμενη ανάπτυξη και ιδιαίτερα στην  πολύ σοβαρή (<1εκ . Θέση) έχουν βρεθεί μερικά γονίδια υπεύθυνα για το χαμηλό ανάστημα μετά την γέννηση και άλλα για επιπλέον ανωμαλίες που αφορούν τον σκελετό. Γενικά τα έμβρυα με υπολειπόμενη ανάπτυξη λόγω μονογονιδιακών νοσημάτων τα διακρίνουμε σε αυτά που η υπολειπόμενη ανάπτυξη αφορά όλες τις παραμέτρους τις βιομετρίας (κεφάλι, κοιλιά μακρά οστά) και αυτή που αφορά μόνα τα μακρά οστά (<3SD) όπου υπάρχει κάποια σκελετική βλάβη και θα πρέπει να διρευνηθεί ενδελεχώς.

Επιγεννετικοί παράγοντες

Επιγενετική είναι ο επιστημονικός τομέας της Γενετικής που αναπτύχθηκε ιδιαίτερα τις δύο τελευταίες δεκαετίες, και μελετά την επίδραση του περιβάλλοντος ενός οργανισμού στο γονιδίωμά του, και τον τρόπο με τον οποίο εξωτερικοί παράγοντες επηρεάζουν την ανάπτυξη και τη συμπεριφορά του. Τέτοιοι παράγοντες είναι το τοξικό φορτίο, η διατροφή, η διάθεσή μας, η άσκηση κ.λ.π. Αυτό σημαίνει πως μπορεί κάποιος να έχει κληρονομήσει φυσιολογικό γονίδιο και να εκδηλώσει τελικά μία παθολογική κατάσταση, ή να έχει παθολογικά γονίδια και ο οργανισμός του να λειτουργεί φυσιολογικά. Τα γονίδιά μας δηλαδή, δεν είναι στατικά όπως νομίζαμε παλαιότερα, αλλά, πρόκειται για δυναμικές μονάδες που προσαρμόζουν την έκφρασή τους ανάλογα με τις συνθήκες του περιβάλλοντος στο οποίο βρίσκονται. Τέτοιοι παράγοντες είναι το κάπνισμα και η περιβαλλοντική μόλυνση που επηρεάζουν την ανάπτυξη του εμβρύου.

Συμπερασματικά μπορούμε να καταλήξουμε στα εξής:

Τα έμβρυα όπου ο υπολογισμός του εκτιμώμενου βάρους τους είναι μεταξύ της 3^η -10^η εκ. θέσης σε διαδοχικά υπερηχογραφήματα με φυσιολογική ροή αίματος στα αγγεία του εμβρύου και δεν έχουν κάποια ανατομική ανωμαλία ονομάζονται μικρά από κατασκευής και έχουν καλή πρόγνωση αλλά θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά.

Τα έμβρυα όπου το υπολογιζόμενο βάρος τους  είναι κάτω από την 3^ηεκ θέση και αυτά που είναι μεταξύ της 3^ης-10^ης θέσης αλλά με παθολογική ροή αίματος στα αγγεία ονομάζονται υπολειπόμενης ανάπτυξης και βρίσκονται σε κίνδυνο. Εάν η έναρξη της δυσκολίας στην αναμενόμενη ανάπτυξη γίνει ενωρίς (<24 εβδ. κύησης) χωρίς  ανατομικές ανωμαλίες θα πρέπει να γίνει ανίχνευση τυχόν χρωμοσωμικών ανωμαλιών με αμνιοπαρακέντηση ενώ εάν γίνει μεταξύ 24-32 εβδ. αυτό είναι απαραίτητο μόνο όταν υπάρχουν ανατομικές ανωμαλίες ακόμη και εάν οι τελευταίες είναι ήπιες (πχ. πολυάμνιο).

Στα έμβρυα που έχουν γεννηθεί με υπολειπόμενη ανάπτυξη θα πρέπει να γίνει εάν δεν έχει γίνει αυτοψία και φαινοτυπικός έλεγχος τους όπως και κλινική γενετική εκτίμηση τους.

Βιβλιογραφία:

1. Grati FR, Malvestiti F, Branca L, et al. Chromosomal mosaicism in thefetoplacental unit. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017 Jul;42:39-52
2. Peng R, Yang J, Xie HN, et al. Chromosomal and subchromosomal anomalies associated to small for gestational age fetuses with no additional structural anomalies. Prenat Diagn. 2017 Dec;37(12):1219-1224
3. Zhu H, Lin S, Huang L, et al. Application of chromosomal microarray analysis in prenatal diagnosis of fetal growth restriction. Prenat Diagn. 2016 Jul;36(7):686-692

Η ενδοηπατική ή αλλιώς μαιευτική χολόσταση  χαρακτηρίζεται από κνησμό μετά τις 30 εβδομάδες που επιδεινώνεται το βράδυ και εκτείνεται  σε όλο το σώμα και ιδιαίτερα στις πατούσες και τις παλάμες. Σε 15-25% των περιπτώσεων μπορεί να συνυπάρχει ήπιος ίκτερος που συνήθως εμφανίζεται 1-4 εβδομάδες μετά τον κνησμό. Μπορεί να συνυπάρχουν αϋπνία, εύκολη κόπωση, ανορεξία απώλεια βάρους, επιγαστραλγία και σκουρόχρωμα ούρα. Η συχνότητα της είναι 0,5-1,5% και τα συμπτώματα υποχωρούν  εντός 4 εβδομάδων μετά την γέννηση. Συνυπάρχουν αυξημένα επίπεδα χολικών οξέων (>10μmol/L) ενώ σε πολύ αυξημένα επίπεδα (>40μmol/L) αυξάνεται ο κίνδυνος εμφάνισης επιπλοκών όπως ο πρόωρος τοκετός μεταξύ 32-36 εβδομάδων (15-44%) , ή εισρόφησης μηκωνίου (25-45%, ) ο ενδομήτριος θάνατος (2% >37 εβδομάδες) και η μετά τον τοκετό αιμορραγία (20-22%).

Αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου έχουν οι πολύδυμες κυήσεις , οι κυήσεις μετά από υποβοηθούμενη αναπαραγωγή και οι γυναίκες άνω των 35 ετών. Ενώ η πιθανότητα επανεμφάνισης της νόσου σε επόμενη κύηση είναι 40-60%.  Η διάγνωση γίνεται χάρη στα αυξημένα χολικά οξέα στο αίμα ενώ συχνά αυξημένη είναι η αλκαλική φωσαφατάση και τα ηπατικά ένζυμα (SGOT & SGPT)

Θεραπεία είναι η χορήγηση ουρσοδεοξυχολικού οξέος  που εμποδίζει την πρόσληψη από το έντερο των αυξημένων χολικών οξέων και βοηθά στην αποβολή τους από το εμβρυικό περιβάλλον. Οι παρενέργειες του φάρμακου είναι ο πονοκέφαλος η διάρροια/δυσκοιλιότητα στο 25% των περιπτώσεων . Η παρακολούθηση του εμβρύου με καρδιοτοκογραφικό έλεγχο κάθε εβδομάδα μετά τις 32 εβδ. και ο τοκετός του στις 37-38 εβδομάδες αποτελούν το μοναδικό τρόπο ελέγχου του.

Τοξοπλάσμωση

Οφείλεται στο ενδοκυττάριο παράσιτο του Toxoplasma  gondii που μπορούμε να το συναντήσουμε είτε με την διεισδυτική μορφή του τροφοζωϊτη είτε με την λανθάνουσα μορφή των κύστεων. Ο άνθρωπος προσβάλλεται όταν καταναλώσει μη επαρκώς μαγειρεμένο κρέας ζώων που μολύνθηκαν από τις κύστεις του παρασίτου, ή τροφές που περιέχουν μολυσμένα έντομα/ζωύφια  ή έρθει σε επαφή με κόπρανα μολυσμένης γάτας που αποτελεί τον μοναδικό ξενιστή, ή έρθει σε επαφή με υλικά που ήρθαν σε επαφή με χώμα που περιέχει κύστεις του παρασίτου.

Η μόλυνση στον άνθρωπο είναι ασυμπτωματική ωστόσο μετά από επώαση 5-18 ημέρες μπορούν να εμφανιστούν μη ειδικά συμπτώματα όπως τραχηλική λεμφαδενίτιδα, πυρετός, κακουχία, νυκτερινές εφιδρώσεις, μυαλγίες και ηπατοσπληνομεγαλία. Όταν προσβάλλεται η έγκυος η πιθανότητα μετάδοσης χωρίς θεραπεία είναι 20-50% και αυξάνει όσο μεγαλώνει η κύηση. Έτσι στο 1^ο τρίμηνο η πιθανότητα μετάδοσης είναι  10-15% , στο 2^οτρίμηνο 25% και στο 3^ο τρίμηνο 60% ενώ αντιστρόφως ανάλογη είναι η σοβαρότητα της μόλυνσης σε σχέση με το τρίμηνο της κύησης.  Αν και τα περισσότερα νεογνά που θα προσβληθούν ενδομητρίως κατά την γέννησης τους δεν έχουν κλινικές εκδηλώσεις το 90% θα αναπτύξει κάποια μακροχρόνια επιπλοκή όπως χοριοαμφιβληστροειδίτιδα με επακόλουθη την διαταραχή της όρασης, διαταραχή της ακοής, και σοβαρή καθυστέρηση της νευροανάτυξης. Οι συγγενείς κλινικές εκδηλώσεις στο νεογνό είναι το εξάνθημα, η ηπατοσπληνομεγαλία, ο ασκίτης, ο πυρετός, περικοιλιακές επασβεστώσεις στον εγκέφαλο, κοιλιομεγαλία και σπασμοί.

Διάγνωση

Τα αντισώματα IgM εμφανίζονται αμέσως μετά την λοίμωξη και φθάνουν στο μέγιστο σε 1 μήνα. Σε μερικές εβδομάδες  κάνουν εμφάνιση τα IgG αντισώματα τα οποία προσφέρουν ανοσία ενώ υψηλοί τίτλοι και των δυο αντισωμάτων μπορούν να παραμείνουν για χρόνια. Έτσι λοιπόν IgM(-) IgG(+) σημαίνει παλαιά λοίμωξη, IgM(-) IgG(-) σημαίνει απουσία λοίμωξης ή οξεία λοίμωξη όπου το διάστημα της εξέτασης από την λοίμωξη είναι μικρό και δεν έγινε ακόμη ορομετατροπή των αντισωμάτων ενώ IgM(+) IgG(+) σημαίνει οξεία λοίμωξη και απαιτεί επιβεβαίωσή της σε 2-3 εβδομάδες όπου αναμένεται αύξηση του τίτλου των IgG αντισωμάτων. Την επιβεβαίωση της λοίμωξης την ακολουθεί ο έλεγχος με IgG avidity όπου η χαμηλή είναι ενδεικτική για λοίμωξη εντός 5μήνου. Σε επιβεβαίωση της διάγνωσης ακολουθεί αμνιοπαρακέντηση μετά την 18^η εβδομάδα της κύησης (λιγότερα ψευδώς θετικά αποτελέσματα) και PCR στο αμνιακό υγρό για τον έλεγχο της λοίμωξης του εμβρύου. Υπερηχογραφικά ευρήματα στο έμβρυο είναι η κοιλιομεγαλία, ενδοκράνιες επασβεστώσεις, μικροκεφαλία, ασκίτης, ηπατοσπληνομεγαλία και ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη.

Αντιμετώπιση

Από την στιγμή που θα επιβεβαιωθεί η διάγνωση της τοξοπλάσμωσης στην μητέρα θα πρέπει να ξεκινήσει αγωγή με σπειραμυκίνη για την μείωση της πιθανότητας διαπλακουντιακής μετάδοσης του παρασίτου (στην πραγματικότητα μειώνεται μόνο η σοβαρότητα της συγγενούς λοίμωξης) στο έμβρυο ενώ από την στιγμή που θα επιβεβαιωθεί η διάγνωση στο έμβρυο θα πρέπει να αντιμετωπιστεί με συνδυασμό πυριμεθαμίνης σουλφοδιαζίνης και φολικού οξέος καθώς σε σχέση με την σπειραμυκίνη είναι πιο αποτελεσματικά στον πλακούντα και το έμβρυο.  Τέλος στα νεογνά που έχουν συμπτωματική συγγενή τοξοπλάσμωση η θεραπεία είναι όμοια με αυτή του εμβρύου και πρέπει να διαρκεί 1 έτος.

Παρβοϊός 19

Ο παρβοϊός στα παιδιά είναι γνωστός  ως παιδικό εξάνθημα, μολυσματικό ερύθημα ή 5^η νόσος με συμπτώματα συνήθως το εξάνθημα του προσώπου(όψη χαστουκισμένου μάγουλου) , πυρετός,  εξάνθημα στο σώμα και αρθραλγίες ενώ στους ενήλικες με συμπτώματα δικτυωτό εξάνθημα κορμού , περιφερική αρθροπάθεια και χωρίς συμπτώματα στο 20% . Μια άλλη εκδήλωση του ιού είναι η προσωρινή απλαστική αναιμία σε άτομα με αιμοσφαρινοπάθειες η οποία ωστόσο αντιμετωπίζεται με υποστηρικτικά μέτρα.

Η μετάδοση γίνεται με τις αναπνευστικές εκκρίσεις και την επαφή των χεριών με το στόμα , διαρκεί 5-10 ημέρες πριν από την έναρξη του εξανθήματος ή των συμπτωμάτων και παύει μετά την εμφάνισή τους. Με την λοίμωξη εμφανίζονται τα IgM αντισώματα και διαρκούν από 1 έως μερικούς μήνες ενώ τα IgG αντισώματα εμφανίζονται ταυτόχρονα παραμένουν  εφόρου ζωής προσφέροντας μόνιμη ανοσία.  Το 50-65% των γυναικών στην αναπαραγωγική ηλικία έχει ανοσία ενώ όταν αυτή  δεν υπάρχει η πιθανότητα να μολυνθεί κάποιος από μέλος της οικογένειας που νοσεί είναι 50% ενώ από την κοινότητα (σχολείο, φροντίδα παιδιού) 20-50%.

Μετά από οξεία μόλυνση της μητέρας η πιθανότητα μετάδοσης στο έμβρυο είναι 8-17% πριν τις 20 εβδομάδες και 2-6% μετά . Αν και οι περισσότερες εμβρυϊκές λοιμώξεις από τον ιό υποχωρούν αυτόματα χωρίς συνέπειες μερικές φορές  μπορεί να συσχετισθεί με αποβολές, εμβρυικό ύδρωπα και ενδομήτριο θάνατο. Ο ύδρωπας (μη άνοσος) αποτελεί το 8-10% των περιπτώσεων καθώς ο ιός είναι κυτταροτοξικός για τα πρόδρομα ερυθρά αιμοσφαίρια προκαλώντας απλαστική αναιμία  ύδρωπα, μυοκαρδίτιδα, και εμβρυϊκή ηπατίτιδα.  Η πιθανότητα εμφάνισης σοβαρών συνεπειών στο έμβρυο είναι μεγαλύτερες πριν τις 20 εβδομάδες και ο χρόνος που απαιτείται από την μητρική λοίμωξη μέχρι την εμφάνιση του ύδρωπα είναι το μέγιστο 8 εβδομάδες ενώ του επακόλουθου  ενδομήτριου θανάτου οι 11 εβδομάδες.

Διάγνωση -αντιμετώπιση

Η διάγνωση γίνεται με τον έλεγχο στην μητέρα των IgM & IgG αντισωμάτων που όταν τα IgM είναι θετικά σημαίνει ενεργή λοίμωξη άσχετα με τα IgG , όταν τα IgM & IgG είναι αρνητικά δεν αποκλείει λοίμωξη και απαιτεί επανεξέταση σε 4 εβδομάδες ενώ όταν μόνο τα IgG είναι θετικά σημαίνει μόνιμη ανοσία. Από την στιγμή που τα IgM είναι θετικά απαιτείται αμνιοπαρακέντηση για την λήψη ΑΥ και το έλεγχο της παρουσίας DNA με PCR (αξιοπιστία 100%).

Ένδειξη για τον έλεγχο του εμβρύου υπάρχει όταν εμφανίζεται εμβρυϊκός ύδρωπας στον υπερηχογραφικό έλεγχο του εμβρύου  ενώ όταν η μητέρα έχει ενεργό λοίμωξη θα πρέπει να γίνονται επανειλημμένα υπερηχογραφήματα( κάθε 1-2 εβδομάδες για χρονικό διάστημα 8-12 εβδομάδων)  για την έγκαιρη ανεύρεση τυχόν ύδρωπα, ασκίτη, μεγάλου πλακούντα, καρδιομεγαλίας και υπολειπόμενης ανάπτυξης στο έμβρυο . Επιπλέον θα πρέπει το έμβρυο να ελέγχεται για αναιμία (Doppler MCA) Σε περίπτωση που το έμβρυο εμφανίσει ύδρωπα θα πρέπει να γίνει έλεγχος του αιματοκρίτη (ομφαλοκέντηση του εμβρύου) του και σε περίπτωση σοβαρής αναιμίας απαιτείται ενδομήτρια μετάγγιση

Βιβλιογραφία:

Cytomegalovirus, Parvovirus B19, Varicella Zoster, and Toxoplasmosis in Pregnancy PRACTICE BULLETIN Number 151, JuNe 2015

Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus infection Society for Maternal-Fetal Medicine(SMFM) Consult Series 39

Guillaume Benoista, b Marianne Leruez-Villec Jean François Magnyd François Jacquemarde Laurent J. Salomona Yves Villea Management of Pregnancies with Confirmed Cytomegalovirus Fetal Infection Fetal Diagn Ther 2013;33:203–214

Ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) είναι ερπητοϊός και μεταδίδεται με την σεξουαλική επαφή και τα μολυσμένα βιολογικά υλικά όπως το αίμα, τα ούρα και το σάλιο. Ο χρόνος επώασης του είναι 28-60 ημέρες (μ.ο.:40 ημέρες) προκαλώντας ιαιμία για 2-3 εβδομάδες (πρωτοπαθής λοίμωξη) σε άτομα που δεν έχουν νοσήσει στο παρελθόν, Ταυτόχρονα παρατηρείται η έκκριση ανοσοσφαιρινών  Μ (IgM) ακολουθούμενη στην συνέχεια από ανοσοσφαιρίνες τύπου G (IgG). Οι ενήλικες συνήθως είναι ασυμπτωματικοί ή μπορεί να εμφανίσουν ένα σύνδρομο όμοιο με την λοιμώδη μονοπυρήνωση με πυρετό μυαλγίες κακουχία, λευκοκυττάρωση λεμφοκυττάρωση αυξημένα ηπατικά ένζυμα και λεμφαδενοπάθεια. Μετά την πρωτοπαθή λοίμωξη ο ιός παραμένει σε λανθάνουσα κατάσταση σε κύτταρα που τον φιλοξενούν (ξενιστές) όπου μπορεί να επανεργοποιηθεί ή να γίνει επαναμόλυνση(δευτεροπαθής λοίμωξη).

Η συχνότητα πρωτοπαθούς προσβολής σε έγκυες είναι 0,7-4% (ΗΠΑ) και δευτεροπαθούς είναι 13,5% ενώ στα νεογνά  είναι η πιο συγγενής λοίμωξη με συχνότητα 0,2-2,2% . Η μετάδοση είναι διαπλακουντιακή κατά την κύηση (κύρια αιτία κλινικών συνεπειών στο έμβρυο-νεογνό)  ή με την επαφή με τραχηλικές εκκρίσεις κατά τον τοκετό ή με το θηλασμό( συνήθως ασυμπτωματική / πολύ ήπιες συνέπειες ) . Η πιθανότητα διαπλακουντιακής μετάδοσης είναι μεγαλύτερη όσο πιο προχωρημένη είναι η κύηση ενώ η σοβαρότητα της κλινικής εκδήλωσης είναι μικρότερη όσο πιο ενωρίς συμβαίνει στην κύηση. Στο 1^ο τρίμηνο η πιθανότητα μετάδοση είναι 30% , στο 2^ο τρίμηνο είναι 34-38% και στο 3^ο τρίμηνο 40-72%. Από όλα τα έμβρυα που θα προσβληθούν μετά από πρωτοπαθή λοίμωξη το 12-18% θα είναι συμπτωματικά κατά την γέννηση και το 25% αυτών θα έχουν μακροχρόνιες επιπλοκές. Το 30% με σοβαρή λοίμωξη θα πεθάνουν ενώ το 65-80% θα έχουν νευρολογικά προβλήματα. Στην δευτεροπαθή λοίμωξη η πιθανότητα μετάδοσης είναι 0,15-2% ενώ η απώλεια ακοής είναι η πιο σοβαρή επιπλοκή της δευτεροπαθούς λοίμωξης .

Διάγνωση

Οι ενήλικες συνήθως είναι ασυμπτωματικοί κάνοντας την διάγνωση σε αυτούς δύσκολη. Ωστόσο αυτή μπορεί να γίνει με καλλιέργεια του ιού ή PCR στα μολυσμένα βιολογικά υλικά όπως αίμα, ούρα, σάλιο, τραχηλικές εκκρίσεις, γάλα αμνιακό υγρό. Επιπλέον η διάγνωση στους ενήλικες γίνεται με την ανίχνευση στον ορό των ανοσοσφαιρινών IgM, & IgG . Η παρουσία/απουσία  των IgM (μόνο το 10-30% των πρωτοπαθών λοιμώξεων έχουν IgM) δεν σημαίνει πρωτοπαθή  λοίμωξη καθώς μπορεί να μην υπάρχουν σε οξεία λοίμωξη, μπορεί να παραμένουν για μεγάλο χρονικό διάσημα (μηνών) μετά την λοίμωξη ενώ μπορεί να εμφανίζονται και στην δευτεροπαθή λοίμωξη ενώ η συνολική ευαισθησία των ορολογικών μεθόδων ανίχνευσης είναι 50-90%. Για τους παραπάνω λόγους απαιτείται ανίχνευσης των IgG η οποία θεωρείται ενδεικτική πρωτοπαθούς λοίμωξης όταν υπάρχει ορομετατροπή τους (προηγούμενη απουσία) ή όταν σε μεσοδιάστημα 3-4 εβδομάδων υπάρχει τετραπλάσια αύξησή τους. Επιπλέον ο έλεγχος της συγγένειας (avidity) των IgG ανοσοσφαιρινών αντικατοπτρίζει πόσο ανώριμες (χαμηλή) ή ώριμες (υψηλή) είναι και άρα εάν η λοίμωξη είναι πρόσφατη (εντός 2-4 μήνες) ή όχι αντανακλώντας και την πιθανότητά της μετάδοσης της στο έμβρυο (μόνο σε πρόσφατη λοίμωξη). Έτσι στους πρώτους 2-4 μήνες παράγονται οι ανοσοσφαιρίνες χαμηλής avidity και αργότερα η υψηλής avidity.

Έτσι  εάν έχουμε ορομετατροπή σε άτομο που είναι γνωστό ότι δεν έχει νοσήσει ή εάν υπάρχουν IgM ανοσοσφαιρίνες και εάν συνυπάρχει  χαμηλή avidity στις IgG σημαίνει πρόσφατη λοίμωξη εντός 2-4 μηνών. Η δευτεροπαθής λοίμωξη δεν μπορεί να ανιχνευτεί χωρίς έλεγχο του ΑΥ ενώ τυχόν αύξηση των IgG μπορεί να συμβεί και από άλλες αιτίες. Σε περιπτώσεις όπου δεν είναι γνωστή η πριν από την σύλληψη ανοσία για τον ιό στις πρώτες 16 εβδομάδες της κύησης ή avidity ή ανίχνευση του DNA του ιού με PCR στο αίμα/σάλιο/ούρα βοηθούν για να βρεθεί εάν η λοίμωξη είναι πρόσφατη

Παγκοσμίως σε αντίθεση με την ελληνική πρακτική δεν συνιστάται ο έλεγχος του κυτταρομεγαλοϊού στα πλαίσια του προγεννητικού ελέγχου καθώς το 75% των εμβρυϊκών λοιμώξεων προέρχεται από επανενεργοποίηση του ιού ή από επαναμόλυνση. Ωστόσο όταν υπάρχει επιβεβαιωμένη ορολογική πρωτοπαθής λοίμωξη της μητέρας ή υπερηχογραφικά ευρήματα (κοιλιακές και ηπατικές επασβεστώσεις , μικροκεφαλία, ηπατοσπληνομεγαλία, υπερηχογενές έντερο/νεφροί, ασκίτης, κοιλιομεγαλία, ύδρωπας, υπολειπόμενη ανάπτυξη) συνιστάται αμνιοπαρακέντηση μετά την 21^η εβδομάδα της κύησης ή 6 εβδομάδες μετά την πιθανολογούμενη μόλυνση για την ανίχνευση με PCR του γενετικού υλικού (DNA) του ιού στο αμνιακό υγρό (ΑΥ)  (ευαισθησία 92-98%) ή καλλιέργεια του ιού στο ΑΥ.  Ωστόσο η παρουσία του ιού στο ΑΥ δεν προβλέπει την βαρύτητα της λοίμωξης. Όσο αναφορά την δευτεροπαθή λοίμωξη οι περιορισμοί στην ανίχνευση των αντισωμάτων IgM καθιστούν δύσκολη και ίσως αχρείαστη την διάγνωση της

Σήμερα δεν υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία αλλά έχουν χρησιμοποιηθεί τόσο η gancicovir όσο και η valganciclovir που επιτρέπεται η χρήση τους μόνο για ερευνητικούς σκοπούς. Και τα δυο φάρμακα περνούν τον πλακούντα και το δεύτερο έχει βρεθεί ότι βελτιώνει την ακοή και τις νευρολογικές επιπλοκές σε νεογνά ηλικίας 6 μηνών ωστόσο ο ρόλος τους στις μακροχρόνιες επιπλοκές είναι άγνωστος. Η παθητική ανοσοποίηση με αυτοάνοση σφαιρίνη είναι υπό διερεύνηση για τον αν προλαμβάνει την λοίμωξη στο έμβρυο σε περίπτωση πρωτοπαθούς λοίμωξης της μητέρας.

Αντιμετώπιση

Από την στιγμή που θα διαγνωστεί λοίμωξη του εμβρύου (PCR/καλλιέργεια θετική) απαιτείται συχνή υπερηχογραφική παρακολούθηση του εμβρύου( κάθε 3-4 εβδομάδες) για εγκεφαλικές και εξωεγκεφαλικές βλάβες και MRI στις 28-32 εβδομάδες και μερικές και σε 3-4 εβδομάδες αργότερα. Μερικά κέντρα ελέγχουν το εμβρυικό αίμα για θρομβοπενία όταν δεν υπάρχουν εξωεγκεφαλικές βλάβες καθώς αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα για την τελική έκβαση . Κατά την διάρκεια αυτής της παρακολούθησης το έμβρυο χαρακτηρίζεται ως ασυμπτωματικό έμβρυο εάν δεν έχει θρομβοπενία και υπερηχογραφικά ευρήματα με  επακόλουθο την καλή πρόγνωση και μικρό κίνδυνο απώλεια ακοής, ως σοβαρά συμπτωματικό έμβρυο  όταν εμφανίζει σοβαρά υπερηχογραφικά ευρήματα( ύδρωπας, μικροκεφαλία, σοβαρή κοιλιομεγαλία, εγκεφαλικές βλάβες) και θρομβοπενία που θα πρέπει να οδηγηθεί σε διακοπή της κύησης, ως ήπια- μέτριο συμπτωματικό έμβρυο όταν υπάρχει θρομβοπενία αλλά μόνο με εξωεγκαφαλικές βλάβες(υπερηχογενές έντερο, ήπια κοιλιομεγαλία, επασβεστώσεις) όπου θα πρέπει να συζητηθεί η επιλογή της θεραπείας.

Βιβλιογραφία:

Cytomegalovirus, Parvovirus B19, Varicella Zoster, and Toxoplasmosis in Pregnancy PRACTICE BULLETIN Number 151, JuNe 2015

Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus infection Society for Maternal-Fetal Medicine(SMFM) Consult Series 39

Guillaume Benoista, b Marianne Leruez-Villec Jean François Magnyd François Jacquemarde Laurent J. Salomona Yves Villea Management of Pregnancies with Confirmed Cytomegalovirus Fetal Infection Fetal Diagn Ther 2013;33:203–214

Ο γυναικολόγος στην επίσκεψη της γυναίκα ή του ζεύγους πριν από την εκδηλωμένη επιθυμία από μέρος τους για άμεση μελλοντική εγκυμοσύνη έχει την ευκαιρία να βελτιώσει μέσω της σωστής συμβουλευτικής την έκβαση της μελλοντικής κύησης και την υγεία του νεογνού που θα γεννηθεί. Ο στόχος είναι να μειωθούν οι επιπλοκές  της κύησης βελτιώνοντας την υγείας της η τροποποιώντας τυχόν παράγοντες κινδύνου και παρέχοντας τις σωστές συμβουλές για μια εγκυμοσύνη χωρίς προβλήματα.

Οικογενειακός προγραμματισμός

Ο οικογενειακός προγραμματισμός είναι η βασική έκφραση της συμβουλευτικής πριν από την μελλοντική κύηση καθώς  στις ΗΠΑ το 45% των κυήσεων είναι μη προγραμματισμένες γεγονός που αυξάνει τους κίνδυνους που μπορούν αν εμφανιστούν κατά την διάρκειά της. Θα πρέπει να γνωρίζουν τα ζευγάρια την επίπτωση της ηλικίας στην επίτευξη και στην έκβαση της κύησης όπως και ότι το χρονικό διάστημα μεταξύ των διαδοχικών κυήσεων δεν πρέπει να είναι μικρότερο των 6 μηνών όπως επίσης και τα θετικά& αρνητικά των κυήσεων ενωρίτερα των 18 μηνών. Μετά από καισαρική τομή το διάστημα που θα μεσολαβήσει να μην είναι μικρότερο των 12 μηνών.  Οι γυναίκες που γνωρίζουν ότι κάνουν ωορρηξία και είναι μικρότερες των 35 ετών και εφόσον δεν έχουν κάποιο γνωστό παράγοντα υπογονιμότητας θα πρέπει να επισκεφθούν τον γιατρό τους εφόσον δεν μείνουν έγκυες μετά από ελεύθερες επαφές για 12 μήνες τουλάχιστον ενώ αυτές που είναι μεγαλύτερες των 35 ετών μετά από 6 μήνες. Η μηνιαία ωορρηξία είναι πιθανή σε γυναίκες και σταθερούς κύκλους μεταξύ 25-35 ημέρες που δεν καθυστερούν για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο 23 ημερών. Ο καλύτερος χρόνος επαφών είναι ανά 1-2 ημέρες ιδίως στο διάστημα 3- ημερών πριν από την ωορρηξία.

Ατομικό ιστορικό

Σε αυτό ανήκουν όλες οι χρόνιες ή οξείες νόσοι της γυναίκας που θα πρέπει να αναφερθούν και να αξιολογηθούν ανάλογα από τον ιατρό καθώς πολλές από αυτές έχουν επίδραση στην εγκυμοσύνη. Χαρακτηριστικά:

Σακχαρώδης Διαβήτης : Προκαλεί συγγενείς ανωμαλίες στο έμβρυο ενώ επηρεάζει ή επηρεάζεται από την κύηση και για αυτό η Hb1A1c<6,5% πριν από την εγκυμοσύνη

Χρόνια Υπέρταση: Προκαλεί προεκλαμψία και υπολειπόμενη ανάπτυξη στο έμβρυο ενώ ορισμένα φάρμακα όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αντενδείκνυται στην κύηση

Υποθυρεοειδισμός: Όταν είναι χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε αποβολές, προεκλαμψία, αποκόλληση πλακούντα και ενδομήτριο θάνατο και για αυτό τον λόγο θα πρέπει η TSH<2 μIU/mL

Βαριατρικά χειρουργεία: Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργεία για απώλεια βάρους την περίοδο της μεγάλης απώλειας των πρώτων 12-24 μηνών καλό είναι να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες γιατί επηρεάζεται η ανάπτυξη του εμβρύου.

Ψυχικές διαταραχές: Θα πρέπει να γνωρίζουν ότι ορισμένες από αυτές όπως οι διπολικές διαταραχές υποτροπιάζουν κατά την κύηση ενώ η σχιζοφρένεια απαιτεί ειδική συμβουλευτική. Παράλληλα τα αντικαταθλιπτικά και τα αντιψυχωσικά φάρμακα αυξάνουν την πιθανότητα ανωορρηξίας στην γυναίκα και έτσι ελαττώνουν την γονιμότητά της.

Θρομβοφιλία: Η παρουσία παραγόντων κινδύνου θρομβώσεως αυξάνουν τον κίνδυνο για εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση και πνευμονική εμβολή και για αυτό απαιτείται θρομβοπροφύλαξη κατά την κύηση και την γαλουχία.

Φάρμακα: Θα πρέπει να αναφέρονται στον γιατρό όλα τα φάρμακα ή παραφάρμακα που λαμβάνει η γυναίκα ή έχει λάβει στο παρελθόν ώστε να εκτιμηθεί η δυνατότητα συνέχιση τους στην μελλοντική εγκυμοσύνης και την πιθανή τερατογόνο δράση που μπορούν να έχουν στο έμβρυο.

Οικογενειακό και κληρονομικό ιστορικό

Θα πρέπει να λαμβάνεται το οικογενειακό και κληρονομικό ιστορικό για γενετικές ασθένειες του ζευγαριού όπως και τυχόν συγγενείς ανωμαλίες, ψυχικές διαταραχές και ιστορικό για κακοήθειες του μαστού, ωοθηκών και εντέρου. Ο γονιδιακός έλεγχος που πρέπει να γίνεται είναι ο ίδιος που γίνεται κατά την κύηση και περιλαμβάνει τις αιμοσφαιρινοπάθειες, την κυστική ίνωση, την νωταία μυϊκή ατροφία και το εύθραυστο Χ(οικογενειακό ιστορικό πνευματικής καθυστέρησης που προκαλεί υπόνοια για εύθραυστο Χ )

Εμβολιασμοί

Οι γυναίκες που θέλουν μα μείνουν έγκυες θα πρέπει να εμβολιαστούν ή να έχουν εμβολιαστεί για το Τέτανο, Κοκκύτη, Διφθερίτιδα (Τdap), Ιλαρά ερυθρά παρωτίδα, Ηπατίτιδα Β, ανεμοβλογιά(εάν δεν υπήρξε νόσηση στο παρελθόν), ετησίως για γρίπη επιπλέον κατά τα την κύηση συστήνεται αντιγριπικός εμβολιασμός και μια δόση σε κάθε κύηση μεταξύ 27-36 εβδομάδες  του Τdap. (βλέπε «Εμβολιασμοί της γυναίκας κατά την αναπαραγωγική ηλικία και την κύηση»)

Φλεγμονώδεις νόσους της γεννητικής οδού

Πριν από την εγκυμοσύνη θα πρέπει όλες οι γυναίκες να ελέγχονται για γονόρροια, χλαμύδια, σύφιλη και AIDS ενώ θα πρέπει να υποβάλλονται και σε τεστ Παπανικολάου

Χρήση ουσιών

Θα πρέπει κάθε υποψήφια μητέρα να ενημερώνει τον γιατρό για τυχόν ουσίες που λαμβάνει όπως αλκοόλ, προϊόντα νικοτίνης, ναρκωτικά όπως και συνταγογραφούμενα οπιοειδή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του καπνίσματος κατά την κύηση είναι η υπολειπόμενη   ανάπτυξη , προδρομικός πλακούντας, αποκόλληση πλακούντα, ελαττωμένη θυρεοειδική λειτουργία, πρόωρη ρήξη υμένων, χαμηλό βάρος νεογνού και περιγεννητική θνητότητα. Τα παιδιά γυναικών που κάπνιζαν στην κύηση έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης άσθματος, κολικών και παιδικής παχυσαρκίας. Στατιστικά το 46% των γυναικών διακόπτουν το κάπνισμα πριν ή κατά την κύηση.

Θα πρέπει να γνωρίζει η γυναίκα ότι ασφαλή επίπεδα ή τύπος αλκοόλ που να είναι ασφαλέστερο από κάποιο άλλο δεν υπάρχει. Οι επιδράσεις του αλκοόλ αφορούν το ΚΝΣ του εμβρύου, διαταραχές ανάπτυξης και τις δυσμορφίες του προσώπου ενώ στο μωρό μπορεί να προκαλέσει καθυστερημένη πνευματική ανάπτυξη και διαταραχές συμπεριφοράς.  Επίσης το αλκοόλ επηρεάζει σε οποιοιδήποτε στάδιο της κύησης και οι επιδράσεις είναι για όλη της ζωή του.

Όσο αναφορά την χρήση μαριχουάνας (2-5% στην κύηση στις ΗΠΑ) είναι γνωστή η βλάβη που προκαλεί στο έμβρυο όπως και ο καπνός. Για αυτό τον λόγο συστήνεται η διακοπή της

Εκτίμηση διατροφικής κατάστασης

Τα φρούτα, τα λαχανικά και η καθημερινή λήψη πολυβιταμινών αποτελούν τις καλύτερες πηγές αντιοξειδωτικών και βιταμινών που βοηθούν στην υγεία κατά την διάρκεια της αναπαραγωγής τόσο τους άνδρες όσο και τις γυναίκες. Όλες οι γυναίκες 15-45 ετών κατά την περίοδο πριν την εγκυμοσύνη θα πρέπει να λαμβάνουν ημερησίως 400μg φυλικού οξέους για να προστατεύσουν το έμβρυο από βλάβες του νωτιαίου σωλήνα ενώ αυτές που είναι σε υψηλού κίνδυνου για τέτοιες βλάβες (ιστορικό, επιληψία) θα πρέπει να λαμβάνουν 4mg ημερησίως. Η χρήση του καφέ δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg ημερησίως γιατί αλλιώς αυξάνει το κίνδυνο των αποβολών και του πρόωρου τοκετού. Θα πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα βιταμινών όπως η βιταμίνη D, B12, ενώ θα πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση ψαριών με υψηλά ποσά υδραργύρου (τόνος, ξιφίας, σκουμπρί, ρέγγα, άγριος σολωμός) Η λιστερίωση επειδή μπορεί να προκαλέσει πρόωρο τοκετό η κυοφορούσα θα πρέπει να αποφεύγει τροφές με αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης από λιστέρια (πατέ, αλλαντικά, ωμά ψάρια, ανάμεικτες σαλάτες με νωπά λαχανικά, προπαρασκευασμένα γεύματα, μαλακά παγωτά, τυριά όπως μπρι, καμαμπέρ, ρικόττα)

Επίτευξη και διατήρηση σωστού βάρους σώματος

Οι γυναίκες θα πρέπει να ενθαρρύνονται να έχουν ή να αποκτήσουν το σωστό βάρος σώματος το οποίο εκφράζεται ως δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) και ο οποίος πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 18-25. Οι κίνδυνοι ΔΜΣ>25 είναι η υπογονιμότητα, αποβολές, συγγενείς ανωμαλίες, πρόωρος τοκετός, ΣΔ κύησης, υπέρταση, καισαρική τομή και θρομβοεμβολικά επεισόδια. Ωστόσο ταυτόχρονα αυξάνονται και οι κίνδυνοι για καρδιακές νόσους, αρθρίτιδα, τύπους καρκίνου. ΔΜΣ<18 συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για μικρού βάρους παιδιά και νεογνά.

Φυσική άσκηση

Η άσκηση βελτιώνει την υγεία του καρδιαγγειακού συστήματος, μειώνει την παχυσαρκία και τις επιπλοκές της. Θα πρέπει να ενθαρρύνεται η ημερήσια ήπια άσκηση για 30 λεπτά για 5 ημέρες ή 150 λεπτά εβδομαδιαίως πριν κατά την διάρκεια και μετά τον τοκετό.

Βιβλιογραφία:

Prepregnancy counseling Committee Opinion No. 762 American Society for Reproductive Medicine and American

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) ως υπογονιμότητα ορίζεται η αδυναμία επίτευξης κύησης μετά από 12 μήνες συνεχών επαφών χωρίς προφύλαξη. Στο Ηνωμένο Βασίλειο αφορά 1 στα 6 ζευγάρια ενώ στην Αυστραλία 1 στα 10 . Οι αιτίες είναι στο 37% η ανδρική υπογονιμότητα , στο 32% ανεξήγητης αιτιολογίας, στο 13% οι διαταραχές ωορρηξίας στο 12% ο σαλπιγγικός παράγοντας και στο 6% η ενδομητρίωση. Οι τρόποι αντιμετώπισης των παραπάνω είναι η πρόκληση ωορρηξίας, η εξωσωματική γονιμοποίηση  (IVF/ICSI) και η ενδομήτρια σπερματέγχυση (ΕΣ). Με την αύξηση  αποδοχής από τα ζευγάρια των μεθόδων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής η ενδομήτρια σπερματέγχυση κερδίζει ολοένα περισσότερο έδαφος αφενός λόγω του χαμηλού κόστους και της απλής διαδικασίας και αφετέρου λόγω της ικανοποιητικής αποτελεσματικότητας σε διάφορες αιτίες υπογονιμότητας. Με τον όρο ενδομήτρια σπερματέγχυση εννοούμε την τοποθέτηση του επεξεργασμένου σπέρματος στην ενδομήτρια κοιλότητα σε χρόνο κοντά στην ωορρηξία η οποία μπορεί να αφορά φυσικό κύκλο ή μετά από πρόκληση της με φάρμακα. Η φαρμακευτική πρόκληση (κιτρική κλομιφάινη, λετροζόλη, γοναδοτροπίνες) προτιμάτε έναντι του φυσικού κύκλου καθώς αυξάνει τον αριθμό των ωοθυλακίων που παράγονται, κάνει πιο συγκεκριμένο τον  χρόνο της ωορρηξίας  και βελτιώνει την δεκτικότητα του ενδομητρίου στο κύημα.

Οι ενδείξεις της Ενδομήτριας σπερματέγχυσης είναι :

• Ανεξήγητη υπογονιμότητα
• Τραχηλικός παράγοντας
• Ήπια –μέτρια ανδρικής αιτιολογίας υπογονιμότητας (αριθ. Σπερματοζωαρίων >5 εκ/ml)
• Αδυναμία επίτευξης κύησης με φυσικό τρόπο λόγω ψυχοσεξουαλικών και οργανικών αιτιών
• Δωρεά σπέρματος σε ομοσεξουαλικά ή ετεροσεξουαλικά ζευγάρια
• Ιογενείς λοιμώξεις όπως το το AIDS
• Γυναίκες χωρίς σύντροφο που επιθυμούν κύηση.

Τα ποσοστά των τοκετών ανά κύκλο με ΕΣ είναι 12% σύμφωνα με τα στοιχεία του 2016 ενώ τα αντίστοιχα για το την εξωσωματική γονιμοποίηση για το 2011 ήταν 21,7% σε IVF και 19,9% σε ICSI . Μεγαλύτερα ποσοστά επιτυχίας είχαν γυναίκες <35 ετών (14%) έναντι  35-37 ετών (12%) ενώ τα ποσοστά πολλαπλών κυήσεων ήταν 8%.

Είναι γνωστό ότι στις ελεύθερες επαφές του ζευγαριού μόνο το 0,1% των σπερματοζωαρίων που υπάρχουν στον κόλπο μετά την  επαφή τελικά θα βρεθούν στον τράχηλο της γυναίκας 1 ώρα μετά την επαφή ενώ τελικά μόνο 1 κάθε 14 εκ κινητών σπερματοζωαρίων που υπάρχουν στον κόλπο φθάνουν στην σάλπιγγα για να γονιμοποιήσουν το ωάριο. Αυτά τα προβλήματα λύνονται με την ΕΣ καθώς αυξάνει τον αριθμό των σπερματοζωαρίων που φθάνουν στο σημείο της γονιμοποίησης ακόμη και εάν υπάρχουν προβλήματα στην τραχηλική βλέννα που την καθιστούν δύσκολα βατή . Επιπλέον η αυξημένη χρήση της ΕΣ στην ιδιοπαθή και στην ανδρικής αιτιολογίας υπογονιμότητα οφείλεται στην εφαρμογή τεχνικών επεξεργασίας για την προετοιμασία των πλυμένων σπερματοζωαρίων όπως γίνεται  και στις μεθόδους IVF. Πιο συγκεκριμένα το προστατικό υγρό που χρησιμοποιείται ως μέσο μεταφοράς των σπερματοζωαρίων στην φυσιολογική σύλληψη περιέχει προσταγλανδίνες, ιόντα , αντιοξειδωτικές ουσίες , επιθηλιακά , προστατικά κύτταρα ,λευκοκύτταρα όπως και παράγοντες ενεργοποίησης των σπερματοζωαρίων Κατά τη φυσιολογική σύλληψη, τα σπερματοζωάρια διαχωρίζονται από το σπερματικό πλάσμα και αποκτούν συγκεκριμένα χαρακτηριστικά κατά τη διέλευσή τους από τον τράχηλο της μήτρας(Διαδικασία ενεργοποίησης). Στο εργαστήριο, μια ειδική επεξεργασία επιτρέπει να μιμηθούμε αυτό το φυσιολογικό στάδιο. Η επεξεργασία συνίσταται σε μια σειρά φυγοκεντρήσεων, κατά τις οποίες τα σπερματοζωάρια υποχρεώνονται να διασχίσουν πολλαπλές στοιβάδες κολλοειδούς διαλύματος αύξουσας πυκνότητας, σε ειδικά σωληνάρια. Ονομάζεται Density Gradient, αν και το συγκεκριμένο κολλοειδές (Density Gradient) χρησιμοποιείται μόνον για διαγνωστικούς σκοπούς (στην κλινική εφαρμογή χρησιμοποιούνται παρόμοια προϊόντα, εγκεκριμένα για κλινική χρήση, όπως π.χ. το pure sperm).

Το σπερματικό πλάσμα, τα λευκά αιμοσφαίρια, καθώς και τα περισσότερα είδη βακτηρίων και μυκήτων κατακρατούνται στις ενδιάμεσες στοιβάδες του κολλοειδούς μαζί με τα ακίνητα σπερματοζωάρια. Τα κινητά σπερματοζωάρια καταλήγουν στον πυθμένα του σωληναρίου και έτσι απομονώνονται. Αφού αφαιρεθούν όλες οι άλλες στοιβάδες, ακολουθούν εκπλύσεις των κεκαθαρμένων σπερματοζωαρίων, ώστε να απομακρυνθεί το κολλοειδές. Η διαδικασία διαρκεί περίπου 60 λεπτά και εφαρμόζεται διαγνωστικά, ή απαραιτήτως πριν την ενδομήτρια σπερματέγχυση ή την εξωσωματική γονιμοποίηση.

Ο αριθμός και η κινητικότητα των σπερματοζωαρίων προσδιορίζονται πριν και μετά την ενεργοποίηση. Κατά κανόνα ο αριθμός μειώνεται, αλλά η κινητικότητα και το ποσοστό μορφολογικώς φυσιολογικών σπερματοζωαρίων βελτιώνονται με την επεξεργασία αυτή.

Η ΕΣ θα πρέπει να πραγματοποιείται 24-40 ώρες μετά την χορήγηση της ανασυνδυασμένης γοναδοτροπίνης (HCG)/αγωνιστή  GnRh που γίνεται με την σειρά της όταν ένα ωοθυλάκιο είναι μεγαλύτερο από 18 χιλ. Ακολούθως  η γυναίκα μετά την εφαρμογή της μεθόδου πρέπει να μένει ξαπλωμένη για 10-15 λεπτά και σε 14 ημέρες αναμένει επίτευξη κύηση ή όχι. Τα δεδομένα μέχρι στιγμής συστήνουν τουλάχιστον 3 συνεχόμενες ΕΣ και εάν αυτές αποβούν χωρίς θετικό αποτέλεσμα τότε το ζευγάρι θα πρέπει να προχωρήσει σε IVF/ICSI.

Με αφορμή μια πρόσφατη μελέτη από τη Δανία που δημοσιεύτηκε στο εγκυρότερο ιατρικό περιοδικό New England journal of Medicine και αφορά την επίδραση των αντισυλληπτικών στο καρκίνο του μαστού, ήρθε ξανά στο προσκήνιο η συζήτηση για τον εάν τελικά τα αντισυλληπτικά αυξάνουν ή όχι το κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού στις γυναίκες. Στη μελέτη που αφορά όλη την επικράτεια της Δανίας και περιλαμβάνει 1,8 εκ κορίτσια – γυναίκες από 15-49 ετών με 11.517 καρκίνους μαστού που έλαβαν ή λαμβάνουν αντισυλληπτικά τους τελευταίους 6 μήνες, βρέθηκε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι 20% μεγαλύτερος από αυτές που δεν έλαβαν ποτέ, ενώ ο κίνδυνος είναι ακόμη μεγαλύτερος όταν η χρήση τους είναι ή ήταν για χρονικό διάστημα πάνω από 10 χρόνια. Στην ίδια μελέτη δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο όταν η ποσότητα οιστρογόνων που περιέχονταν ήταν 50 μg ή 20-40μg. Επίσης, ο αυξημένος κίνδυνος δεν διέφερε ανάλογα με τον τύπο προγεστερόνης που περιείχε το αντισυλληπτικό.

Τα δεδομένα της Δανέζικης μελέτης επιβεβαιώνουν αυτά που γνωρίζαμε από το 1996, όπου σε μια μελέτη που περιελάμβανε άλλες 54 μικρότερες (μετανάλυση) με 53.297 καρκίνους μαστού, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν ή λάμβαναν εντός του τελευταίου έτους αντισυλληπτικά, ήταν 24% μεγαλύτερος σε σχέση με αυτές που δεν λαμβάνουν. Ο κίνδυνος αυτός μειωνόταν όταν το διάστημα που μεσολάβησε από την τελευταία λήψη ήταν άνω των 9 χρόνων, ενώ ο κίνδυνος δε διέφερε εάν τα αντισυλληπτικά ήταν των 50mg ή λιγότερο των 50mg. Μικρότερες μελέτες, το 2002, στις USA με 4.575 καρκίνους μαστού σε γυναίκες από 35-64 έτη, έδειξαν καμία αύξηση του κινδύνου, η μελέτη του NHS, το 2010, με 1.344 καρκίνους έδειξε κίνδυνο της τάξεως του 33%, ενώ η μελέτη από την Ουάσιγκτον των ΗΠΑ, το 2014, με 1.102 καρκίνους, έδειξε κίνδυνο 50% και είναι η μόνη που διαχώρισε επακριβώς τη δοσολογία των οιστρογόνων στα αντισυλληπτικά, αποδεικνύοντας ότι αυτά που περιέχουν τη μικρότερη δόση (20μg) δεν αυξάνουν καθόλου τον κίνδυνο του καρκίνου του μαστού.

Όλες οι παραπάνω μελέτες, παρά τη διαφορετικότητά τους, συγκλίνουν στην άποψη ότι τα αντισυλληπτικά αυξάνουν σε μικρό βαθμό τον κίνδυνο εμφάνισης του καρκίνου του μαστού στις γυναίκες που τα λαμβάνουν ή ελάμβαναν το προηγούμενο χρονικό διάστημα. Βέβαια, επειδή αναφερόμαστε σε μικρές ηλικίες ο απόλυτος αριθμός των νέων περιπτώσεων είναι μικρός, δημιουργώντας εύλογα το ερώτημα: Κάθε αύξηση των καρκίνων αν και μικρή είναι αποδεκτή ή όχι; Την απάντηση στο ερώτημα αυτό προσπάθησε να τη δώσει η Ένωση οικογενειακού προγραμματισμού της Οξφόρδης, όπου μελέτησε το διάστημα 1968 – 2010 γυναίκες που στο σύνολό τους αντιστοιχούσαν σε 600.000 χρόνια ζωής τη συμπεριφορά τους όσο αναφορά τους καρκίνους, και ανακάλυψε ότι η εμφάνιση καρκίνων του ενδομητρίου, των ωοθηκών και του ορθού, όπως και η θνητότητά τους από αυτούς, ήταν χαμηλότερες στις γυναίκες που χρησιμοποίησαν αντισυλληπτικά, σε σχέση με αυτές που δεν έλαβαν. Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας στις χρήστες ήταν αυξημένος, ενώ αυτός του μαστού ήταν ο ίδιος. Αντίστοιχη μελέτη του Βασιλικού Κολεγίου των γενικών ιατρών της Μ. Βρετανίας, όπου μελετήθηκαν τα διπλάσια χρόνια γυναικείας ζωής, απέδειξε τα ίδια αποτελέσματα με μικρή αύξηση εμφάνισης καρκίνου του μαστού και του τραχήλου της μήτρας σε αυτές που ήταν χρήστες αντισυλληπτικών τα τελευταία 5 χρόνια, ωστόσο ο κίνδυνος αυτός μειωνόταν 5-15 χρόνια μετά τη διακοπή για τον πρώτο και 15-25 για το δεύτερο καρκίνο.

Τελικά, μπορούμε να πούμε ότι η χρήση των αντισυλληπτικών αυξάνει παροδικά τον κίνδυνο εμφάνισης το καρκίνου του μαστού, χωρίς να μπορούμε να εξηγήσουμε εάν αυτό έχει αιτιολογική συσχέτιση ή οφείλεται στο ότι οι γυναίκες αυτές εξετάζονται πιο συχνά, άρα οι καρκίνοι που είναι να εμφανιστούν ούτως ή άλλως διαγιγνώσκονται ενωρίτερα. Επιπλέον, δεν γνωρίζουμε την ακριβή επίπτωση των αντισυλληπτικών με τη χαμηλότερη δόση οιστρογόνων (20μg), καθώς υπάρχουν ενδείξεις ότι δεν έχουν καμιά επίδραση στον καρκίνο του μαστού.

Υποχρεωτικοί εμβολιασμοί

Γρίπη

Οι γυναίκες που ανήκουν σε ομάδες υψηλού κινδύνου, όπως αυτές καθορίζονται από το ΚΕΛΠΝΟ, θα πρέπει να εμβολιάζονται ετησίως. Ιδιαίτερα οι έγκυες θα πρέπει να εμβολιάζονται κατά τους μήνες Οκτώβριος-Νοέμβριος, γιατί η γρίπη αυξάνει κατά την κύηση τον κίνδυνο ιατρικών επιπλοκών από αυτή, καθώς κατά το διάστημα αυτό αυξάνεται η καρδιακή συχνότητα, ο όγκος πλάσματος και η κατανάλωση του Ο2, ενώ ελαττώνεται η λειτουργική ικανότητα των πνευμόνων. Η περίοδος της γρίπης είναι το χρονικό διάστημα από Ιανουάριο-Μάρτιο.  Η ενέσιμη μορφή του 4δύναμου ή 3δύμανου εμβολίου περιέχει αδρανοποιημένους ιούς της γρίπης και μπορεί να χορηγηθεί καθ΄όλη τη διάρκεια της κύησης.  Αντίθετα, η μορφή των ενδορινικών ψεκασμών περιέχει ζωντανούς εξασθενημένους ιούς και αντενδείκνυται στην κύηση.

Τέτανος – Διφθερίτιδα – Κοκίτης

Το εμβόλιο του τετάνου-διφθερίτιδας-κοκίτη συστήνεται σε όλες τις γυναίκες 19-64 ετών  που έχουν ή θα έχουν στενή επαφή με νεογνά κάτω των 12 μηνών, εφόσον δεν έχουν νοσήσει ή εμβολιαστεί, ενώ εάν έχουν εμβολιαστεί ατελώς συστήνεται συμπλήρωση των δόσεων . Οι έγκυες που δεν έχουν εμβολιαστεί/νοσήσει θα πρέπει να εμβολιαστούν κατά το 3ο τρίμηνο της κύησης ή μετά τις 20 εβδομάδες σε κάθε κύηση ή εάν δεν το έχουν κάνει αμέσως μετά τη γέννηση κάθε παιδιού, ώστε να ελαττώσουν την πιθανότητα μετάδοσης στο νεογνό.

Ανεμοβλογιά

Όλες οι γυναίκες που γεννήθηκαν μετά το 1990 και δεν έχουν νοσήσει ή εμβολιαστεί, θα πρέπει να εμβολιάζονται σε δύο δόσεις με 1 μήνα μεσοδιάστημα και να αποφεύγουν την κύηση για 1 μήνα, ενώ σε τυχόν συνυπάρχουσα κύηση δεν συστήνεται διακοπή της.

Εμβόλιο Ιλαράς – Παρωτίτιδας – Ερυθράς

Τα άτομα που γεννήθηκαν πριν το 1970 θεωρούνται άνοσα, ενώ μετά το 1970 θα πρέπει να έχουν εμβολιαστεί με 2 δόσεις. Η ανοσία της ερυθράς εκτιμάται μόνο με τη μέτρηση των αντισωμάτων ανεξάρτητα από το έτος γέννησης, ενώ εάν δεν υπάρχει ανοσία θα πρέπει να εμβολιαστoύν με το MMR και να αποφευχθεί η κύηση για 1 μήνα, ενώ σε τυχόν εμβολιασμό κατά την κύηση δεν συστήνεται διακοπή της. Οι έγκυες που δεν έχουν ανοσία θα πρέπει να εμβολιάζονται αμέσως μετά το τέλος της κύησης.

Ιός των ανθρωπίνων θηλωμάτων  (HPV)

Οι γυναίκες έως την ηλικία των 26 ετών και τα αγόρια έως τα 21 έτη, θα πρέπει να εμβολιαστούν για να προληφθεί η HPV λοίμωξη και οι ασθένειες που σχετίζονται με αυτή, περιλαμβανομένου και του καρκίνου από το συγκεκριμένο ιό σε τράχηλο της μήτρας, πρωκτό, στοματοφάρυγγα. Ενώ παλαιότερα το εμβόλιο ήταν διδύναμο, πλέον είναι 9 δύναμο και το εμβολιαστικό σχήμα εξαρτάται από την ηλικία έναρξης. Στην Ελλάδα παρά την οδηγία του ΚΕΛΠΝΟ αποζημιώνεται μόνο στα κορίτσια έως την ηλικία των 18 ετών. Δεν δικαιολογείται αναμνηστική δόση σε αυτούς που εμβολιάστηκαν με προηγούμενα εμβόλια, ενώ αντενδείκνυται στην κύηση, ωστόσο δεν απαιτείται τεστ κύησης πριν από κάθε εμβολιασμό, ούτε δικαιολογείται διακοπή της κύησης σε τυχόν κατά λάθος εμβολιασμό.

Ιλαράς- παρωτίτιδας και ερυθράς (MMR)

Το εμβόλιο της ιλαράς – παρωτίτιδας- ερυθράς συστήνεται σε όλες τις γυναίκες που δεν έχουν αποδεδειγμένη ανοσία από ερυθρά. Το συγκεκριμένο εμβόλιο περιέχει εξασθενημένους ζωντανούς ιούς και για αυτό πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, αν και δεν έχει αποδειχθεί συσχέτισή του με συγγενείς ανωμαλίες και ενδομήτρια λοίμωξη του εμβρύου και, κατά συνέπεια, εάν γίνει κατά λάθος δεν απαιτείται διακοπή κύησης. Οι γυναίκες που το κάνουν θα πρέπει να αποφεύγουν κύηση για 1 μήνα μετά τον εμβολιασμό.

Μη υποχρεωτικοί εμβολιασμοί

Πνευμονιοκόκκου

Συστήνεται σε γυναίκες ομάδων υψηλού κινδύνου, όπως αυτές με ασπληνία, δρεπανοκυτταρική αναιμία χρόνιες καρδιακές και πνευμονικές νόσους, σακχαρώδη διαβήτη  ανοσοκαταστολή, συστημικές ασθένειες και κακοήθειες. Ο εμβολιασμός πρέπει να προηγείται της κύησης.

Ηπατίτιδα Α

Συστήνεται σε γυναίκες που λαμβάνουν παράγοντες πήξης, πάσχουν από χρόνιες ηπατικές νόσους, εργάζονται με φορείς, ταξιδεύουν σε ενδημικές χώρες. Το εμβόλιο περιέχει ανενεργό ιό και δεν θέτει σε κίνδυνο το έμβρυο.

Ηπατίτιδα Β

Συστήνεται σε κάθε γυναίκα που ανήκει σε ομάδα υψηλού κινδύνου, όπως αυτές που κάνουν αιμοδιύληση, που λαμβάνουν παράγοντες πήξης, εργαζόμενους υγείας που έρχονται σε επαφή με αίμα και με προϊόντα αυτού, γυναίκες με σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα, γυναίκες με πολλαπλούς συντρόφους, γυναίκες που ταξιδεύουν σε ενδημικές χώρες ή ζουν με φορείς του ιού. Το εμβόλιο περιέχει μη λοιμογόνα σωματίδια του DNA του ιού και μπορεί να χορηγηθεί στην κύηση, εάν είναι αναγκαίο.

Μηνιγγιτιδόκοκκος

Συστήνεται στις γυναίκες που ζουν στην υποσαχάρια Αφρική και σε τμήματα της Μ. Ανατολής. Στις έγκυες δεν υπάρχει εμπειρία, για αυτό καλύτερα ο εμβολιασμός να προηγείται της κύησης.

Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανατομικών ανωμαλιών κατά τη γέννηση του εμβρύου είναι 3%, ενώ των γενετικών ανωμαλιών είναι 3% από τις οποίες το 1% αφορά τις χρωμοσωμικές ανωμαλίες (πχ. Σύνδρομο Down) το 1% τις υπομικροσκοπικές ανωμαλίες (CNV) και το 1% τις μονογονιδιακές ανωμαλίες (πχ. β-θαλασσαιμία).

Ανατομικές ανωμαλίες εμβρύου

Σήμερα η EUROCAT (Ευρωπαϊκή επιτροπή παρακολούθησης συγγενών ανωμαλιών)  αναφέρει ότι το ποσοστό των σοβαρών συγγενών ανωμαλιών (αυτές που οδηγούν σε θάνατο μετά τη γέννηση ή σε σοβαρή αναπηρία) κατά την κύηση είναι 2,5% στο γενικό πληθυσμό και η πιθανότητα να ανακαλυφθεί κατά την κύηση σε κέντρα με εμπειρία είναι 90%. Ο καλύτερος τρόπος ανακάλυψης μεγάλου ποσοστού αυτών των συγγενών ανωμαλιών είναι να υποβληθούν όλα τα έμβρυα σε αναλυτικό υπερηχογράφημα ανωμαλιών του εμβρύου στις 18-23 εβδομάδες κύησης και τα έμβρυα που έχουν τις ανάλογες ενδείξεις να υποβληθούν επιπλέον σε εμβρυϊκή υπερηχοκαρδιογραφία, καθώς οι ανωμαλίες στην καρδιά είναι αυτές που συχνότερα διαφεύγουν της διάγνωσης. Επιπλέον, τα τελευταία χρόνια πέρα από το γεγονός ότι έχει αυξηθεί το ποσοστό των ανωμαλιών που ανευρίσκονται υπερηχογραφικά πριν από την γέννηση, έχει μειωθεί και η ηλικία κύησης στην οποία γίνεται η διάγνωση, καθώς στο υπερηχογράφημα 11-14 εβδομάδων που πραγματοποιείται για τον έλεγχο των χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε έμπειρα κέντρα, μπορεί να ανακαλυφθεί το 50% (32% -60% χαμηλού/υψηλού κινδύνου) των σοβαρών ανατομικών ανωμαλιών του εμβρύου και έτσι οι γονείς να έχουν την επιλογή της διακοπής της κυήσεως ενωρίτερα.

Γενετικές ανωμαλίες

Χρωμοσωμικές ανωμαλίες εμβρύου

Η προγεννητική διάγνωση των γενετικών ανωμαλιών μέχρι σήμερα έχει ακολουθήσει μια διαφορετική πορεία, καθώς ήταν εστιασμένη αποκλειστικά στο σύνδρομο Down, ενώ η ανακάλυψη των άλλων γενετικών ανωμαλιών γινόταν συνήθως τυχαία. Αυτό οφειλόταν στο γεγονός ότι η αμνιοπαρακέντηση ή η βιοψία τροφοβλάστη που αποτελούν την οριστική διάγνωση των γενετικών ανωμαλιών έχουν ένα ποσοστό αποβολών περίπου 1% και υψηλό κόστος, οπότε η πρακτική να υποβληθούν όλες οι γυναίκες σε μια τέτοια διαδικασία είναι αδύνατη. Για το λόγο αυτό χρησιμοποιήθηκαν διάφορα κριτήρια, ώστε μόνο αυτές που τα πληρούσαν υποβαλλόταν τελικά σε επεμβατικό έλεγχο γενετικών ανωμαλιών. Στη δεκαετία του ΄80 το κριτήριο ήταν η ηλικία της μητέρας (>35 ετών) αργότερα προστέθηκε το τριπλό βιοχημικό τεστ στο 2ο τρίμηνο και τέλος στα τέλη της δεκαετίας του ’90 το συνδυαστικό τεστ του πρώτου τριμήνου (αυχενική διαφάνεια με βιοχημικούς δείκτες). Έτσι εξελίχθηκε η ευαισθησία της μεθόδου επιλογής των γυναικών που θα υποβληθούν σε επεμβατικό έλεγχο για την τελική διάγνωση από 30% σε 65% και τέλος στο 90% με το υπερηχογράφημα του 1ου τριμήνου (11-14 εβδομάδων). Στην πορεία ανακαλύφθηκε ότι ενώ το υπερηχογράφημα του 1ου τριμήνου στόχευε να βρεθούν εκείνες οι γυναίκες που έχουν αυξημένο κίνδυνο να κυοφορούν έμβρυα με τρισωμία 21 (σ. Down), 13,18 και σύνδρομο Turner (XO- μονοσωμία Χ) με ποσοστά αξιοπιστίας 90%, 97%, 92% και 95% αντίστοιχα, από αυτές ένα ποσοστό 15% (50% του συνόλου) βρέθηκε να κυοφορούν έμβρυα με κάποια άλλη χρωμοσωμική ανωμαλία, πέρα από αυτές που διερευνούνταν στον αρχικό έλεγχο. Αυτό σημαίνει ότι ενώ ο έλεγχος με το υπερηχογράφημα του 1ου τριμήνου έχει στόχευση στις τρισωμίες 13,18,21 μονοσωμία Χ και τριπλοειδίες, υπάρχει ένα ποσοστό άτυπων χρωμοσωμικών ανωμαλιών που κυμαίνεται 30-75%, που αν θα βρεθούν ή όχι είναι αποτέλεσμα των κριτηρίων που θα θέσουμε, όπως και της μεθόδου περαιτέρω διερεύνησης που θα ακολουθήσουμε, ενώ μπορεί το ποσοστό ανίχνευσης να φθάσει έως το 90%, εάν άσχετα με το συνδυαστικό τεστ συμπεριλάβουμε στα κριτήρια επεμβατικού ελέγχου την πολύ μεγάλη ηλικία της μητέρας (>45 ετών), τα πολύ χαμηλά βιοχημικά (<0,2Μοm) και την αυχενική διαφάνεια >3,5mm.

Η νεότερη μέθοδος που εφαρμόζεται τα τελευταία χρόνια ως μέθοδος ελέγχου του πληθυσμού ονομάζεται ελεύθερο εμβρυϊκό DNA (cf DNA) ή αδόκιμα μη επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος (NIPT). Σύμφωνα με πρόσφατη μετανάλυση σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου ανακαλύπτει το 99% των τρισωμιών 21 το 97% των τρισωμιών 13,18 και το 90% των μονοσωμιών Χ, ενώ στο γενικό πληθυσμό το ποσοστό για την τρισωμία 21 κυμαίνεται  μεταξύ 93-96%, καθώς σε αυτόν είναι χαμηλότερος ο κίνδυνος εμφάνισής της σε σχέση με τις γυναίκες υψηλού κινδύνου. Βέβαια, υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί στην εφαρμογή του, όπως ο κίνδυνος το εργαστήριο να μη καταφέρει να δώσει αποτελέσματα σε ένα ποσοστό 2,4% των περιπτώσεων. Δυστυχώς, στην ομάδα αυτή συνήθως περιλαμβάνεται το 2-3% των τρισωμιών 13 & 18 ιδίως σε γυναίκες με χαμηλή ποσότητα εμβρυικού DNA στο αίμα τους (παχύσαρκες) σε ποσοστό 50%. Επιπλέον, το κλασικό cfDNA δεν ανευρίσκει τις άτυπες (σπάνιες) χρωμοσωμικές ανωμαλίες, καθώς ο έλεγχος περιλαμβάνει μόνο τις τρισωμίες 21,13,18 και τις μονοσωμίες Χ, Υ. Έτσι, καταλήγουμε ότι το cfDNA θεωρείται ως μέθοδος ελέγχου του γενικού πληθυσμού για το σύνδρομο Down εφάμιλλο με το υπερηχογράφημα της αυχενικής διαφάνειας για τις τρισωμίες 13,18, ενώ έχει μικρότερη ευαισθησία για τη μονοσωμία Χ (σ. Turner), αλλά μεγαλύτερη για τις άλλες φυλετικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε σύγκριση με το υπερηχογράφημα της αυχενικής διαφάνειας. Σε ομάδες υψηλού κινδύνου δεν θα πρέπει να είναι μέθοδος πρώτης γραμμής, ενώ θα πρέπει να γίνει κατανοητό ότι σε αντίθεση με τον όρο «μη επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος» δεν αποτελεί μέθοδο διάγνωσης, καθώς αυτή γίνεται μόνο με τον καρυότυπο είτε σε λάχνες με βιοψία τροφοβλάστη, είτε με αμνιοπαρακέντηση με λήψη αμνιακού υγρού.

Συμπερασματικά μπορούμε να πούμε ότι όλες οι γυναίκες θα πρέπει να υποβάλλονται σε υπερηχογράφημα 1ου τριμήνου, όπου μπορεί να διαγνωσθεί το 50% των ανατομικών ανωμαλιών, ενώ ο έλεγχος χρωμοσωμικών ανωμαλιών για να ανακαλύψει τις περισσότερες από αυτές θα πρέπει να βασίζεται στο υπερηχογράφημα 1ου τριμήνου, όπου οι γυναίκες που θα πρέπει στη συνέχεια να υποβληθούν σε επεμβατικό έλεγχο να είναι τελικά αυτές με πολύ υψηλό κίνδυνο 1/100 ή πολύ χαμηλούς βιοχημικούς δείκτες(<0,2Mom), ή ηλικία >45 έτη ή αυχενική διαφάνεια >3,5mm ή με υπερηχογραφικά ευρήματα. Αντίθετα, αυτές που θα έχουν ενδιάμεσο κίνδυνο 1/100-1/1000 θα μπορούσαν να υποβληθούν  σε cfDNA .

Υπομικροσκοπικές ανωμαλίες

Οι υπομικροσκοπικές ανωμαλίες των χρωμοσωμάτων είναι ελλείψεις και διπλασιασμοί μικρών τμημάτων τους που η συχνότητα εμφάνισή τους σε νεογέννητα είναι 1% . Με την εισαγωγή του μοριακού καρυοτύπου ο αριθμός αυτών των ανωμαλιών που ανευρίσκονται έχει αυξηθεί και έτσι αποτελεί το γενετικό τεστ επιλογής, ιδίως όταν ανευρίσκονται στο υπερηχογράφημα μείζονες ή ελάσσονες ανατομικές ανωμαλίες, όταν υπάρχει αυχενική διαφάνεια >3,5mm πρώιμη υπολειπόμενη ανάπτυξη, ιστορικό ανάλογων ανωμαλιών σε προηγούμενο παιδί νέες ισοζυγισμένες μετατοπίσεις και ενδομήτριος θάνατος. Στην κλινική πράξη το πρόβλημα που έχει δημιουργηθεί από την ανάπτυξη αυτής της τεχνικής είναι η ανεύρεση μη καθορισμένων κλινικών σημαντικών ευρημάτων (VOUS) που, ωστόσο, στις  τελευταίες μελέτες το ποσοστό τους από 12% μειώθηκε στο 1%.  Για το λόγο αυτό, πολλά κέντρα γενετικής ζητούν συμπληρωματικά δείγματα από τους γονείς και άλλα επιλέγουν να μην τα αναφέρουν, όταν δεν υπάρχουν σαφή υπερηχογραφικά ευρήματα ικανά να τα συνδυάσουν.

Μονογονιδιακές ασθένειες

Αφορά ασθένειες όπως η β-θαλασσαιμία, η δρεπανοκυτταρική αναιμία, η κυστική ίνωση, η νωτιαιομυϊκή ατροφία και το εύθραυστο Χ, όπου στην Ευρώπη ελέγχονται μόνο σε ιδιαίτερες ομάδες πληθυσμών με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης (Μεσόγειος) ή όταν υπάρχει ιστορικό στην οικογένεια, ενώ στις ΗΠΑ είναι έλεγχος ρουτίνας πριν από την επιθυμία κυοφορίας της γυναίκας ή κατά την προγεννητική διάγνωση της κύησης. Τελευταία ο έλεγχος αυτός επεκτάθηκε για γονιδιακά νοσήματα με συχνότητα εμφάνισης φορέων από 1/100 σε 1/40.000 .

Πρόσφατα, μια ομάδα ερευνητών στην Ευρώπη σε πρόγραμμα αναπαραγωγής υπέβαλε όλες τις γυναίκες πριν την εξωσωματική γονιμοποίηση, σε έλεγχο ενός εκτεταμένου πάνελ γονιδιακών νοσημάτων (277 αυτοσωμικά υπολειπόμενα και 37 συνδεδεμένα με το Χ χρομόσωμα) και ανακάλυψε ότι το 56% αυτών ήταν τουλάχιστον φορείς ενός γονιδιακού νοσήματος.

Το μέλλον

Το WES (whole exome sequencing) αποτελεί το ενδελεχή έλεγχο των εξονίων που κωδικοποιούν το σύνολο των 20.000 γονιδίων που απαρτίζουν το ανθρώπινο γονιδίωμα. Το WES έχει τη δυνατότητα να θέσει γονιδιακή διάγνωση στο 25-30% των νεογέννητων με σπάνιες ασθένειες που δεν έχουν διαγνωσθεί. Η σημασία του WES είναι ότι βοηθά στην ανακάλυψη νέων γονιδίων υπεύθυνων για σοβαρές νόσους ή ανωμαλίες. Ωστόσο, στην προγεννητική διάγνωση προτιμάται το CES (clinical exome sequencing) που αφορά μόνο τα γνωστά γονίδια που έχουν συνδεθεί με γνωστή κλινική εικόνα. Η πρώτη απόπειρα στην Ευρώπη έγινε σε 30 περιστατικά προγεννητικά, όπου είχαν ανευρεθεί ανατομικές ανωμαλίες στην υπερηχογραφική εξέταση και βρέθηκαν 3, τα οποία θα μπορούσαν να είχαν αιτιολογική συσχέτιση με τις βλάβες, γεγονός που υποδεικνύει ότι στο 10% των αδιάγνωστων περιπτώσεων, το WES θα μπορούσε να εξηγήσει βλάβες ιδιαίτερα του ΚΝΣ, της καρδιάς και του εμβρυικού ύδρωπα.

Επιδημιολογία

Ενώ το 1932 πολύ λίγα παιδιά επιβίωναν πέρα των λίγων ημερών, η βελτίωση της ιατρικής φροντίδας (αντιμετώπιση των αποφράξεων του εντέρου από μηκώνιο, των αναπνευστικών αγωγών, η χρήση των αντιβιοτικών) οδήγησαν το 1969 να αναφέρονται ως μέσος όρος επιβίωσης τα 8,4 χρόνια στις ΗΠΑ, το 2004 τα 35 χρόνια, ενώ σήμερα υπάρχουν αναφορές για την επιβίωση ασθενών με κλασσική εικόνα τα 50-60 χρόνια, ωστόσο στην Ελλάδα το προσδόκιμο επιβίωσης φθάνει τα 30 έτη. Στην Ελλάδα σήμερα υπάρχουν 590 ασθενείς ζωντανοί (μοιρασμένοι ενήλικες/μη ) με λίγο περισσότερες τις γυναίκες, με μέσο όρο ηλικίας διάγνωσης τα 2,85 έτη (70%<1ο έτος).

Η συχνότητα ένα άτομο να φέρει τη μετάλλαξη του γονίδιου (φορέας) είναι 4% (της μεσογειακής αναιμίας είναι 8%) και η συχνότητα σε ένα ζευγάρι και οι δυο να φέρουν την μετάλλαξη είναι 1/625 και άρα η πιθανότητα να κυοφορεί έμβρυο με κυστική ίνωση είναι 1/2500( 25% για το ζευγάρι). Δηλαδή, τελικά ο κίνδυνος στο γενικό πληθυσμό να γεννηθεί ένα μωρό με κυστική ίνωση είναι 1/2500.

Έχουν περιγραφεί 5 ομάδες μεταλλάξεων του γονιδίου (ομάδα Ι, ΙΙ, ΙΙΙ με παγκρεατική ανεπάρκεια και κλασσική Κυστική ίνωση και ομάδες IV, V με παγκρεατική ανεπάρκεια και ήπια κυστική ίνωση), ωστόσο αυτό που κάνει τη νόσο βαρύτερη είναι η βαρύτητα της πνευμονικής νόσου.

Κλινική εικόνα

Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει διάφορα συστήματα του ανθρώπου. Πρώτα προσβάλλεται το γαστρεντερικό σύστημα αρχής γενομένης από τη νεογνική ηλικία με τα αποφρακτικά φαινόμενα του μηκωνίου (ειλεός από μηκώνιο), που απαιτεί συνήθως χειρουργική αντιμετώπιση και ακολουθούν οι κλινικές εκδηλώσεις της δυσαπορρόφησης. Το 95% των ενηλίκων έχουν παγκρεατική ίνωση που οδηγεί σε ανεπάρκεια, απώλεια των ενζύμων πέψης και των διττανθρακικών. Η επέκταση της νόσου στο ήπαρ επιδεινώνει τη δυσαπορρόφηση με τη χολόσταση και την ελάττωση των χολικών οξέων που προκαλεί. Η δυσκινησία του εντέρου προκαλεί παλινδρόμηση, οισοφαγοδωδεκαδακτυλίτιδα, οισοφάγο του Barett, επιδεινούμενη με την καθυστερημένη εκκένωση του στομάχου, τη δυσκοιλιότητα που τελικά οδηγούν σε αποφρακτικά φαινόμενα  του εντέρου (2η συχνότερη εισαγωγής μετά τις πνευμονικές λοιμώξεις). Επίσης, συνυπάρχει έλλειψη βιταμινών (A, D, E) και ηλεκτρολυτών. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει κατάλληλη δίαιτα με πολλά λιπαρά, πρωτεΐνες για μεγαλύτερη ενέργεια με ενδιάμεσα σνακς κανονικής ενέργειας.  Ταυτόχρονα, χορηγούνται παγκρεατικά ένζυμα, αντιόξινα, υπακτικά, λιποδιαλυτές βιταμίνες ώστε τελικά να έχουν μια ισορροπημένη διατροφή, αν και τελικά οι ασθενείς αυτοί υπολείπονται από τον γενικό πληθυσμό σε ανάπτυξη και σε ύψος.

Από το αναπνευστικό σύστημα η ρινίτιδα, η παραρινοκολπίτιδα και οι ρινικοί πολύποδες είναι συχνές εκδηλώσεις στους πάσχοντες από κυστική ίνωση. Από τις πρώτες εβδομάδες της ζωής μπορούν να εμφανιστούν πνευμονικές λοιμώξεις, όπου πυροδοτείται ένας φαύλος κύκλος, φλεγμονής, ελαττωμένης άμυνας και υποτροπών που οδηγούν σε βρογχίτιδες, βρογχεκτασίες και ίνωση με αναπνευστική ανεπάρκεια, που τελικά οδηγεί στο θάνατο ή στην ανάγκη μεταμόσχευσης στο 90% των ασθενών.

Άλλες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, ως αποτέλεσμα της παγκρεατικής ίνωσης και οι εκδηλώσεις από το ήπαρ με χολόσταση, περιπυλαία ίνωση και κίρρωση με πυλαία υπέρταση και κιρσούς οισοφάγου, που σε 4-6% των ασθενών οδηγούν σε ανάγκη για μεταμόσχευση ήπατος.

Στο αναπαραγωγικό σύστημα του άνδρα στο 98% των περιπτώσεων υπάρχει αποφρακτική αζωοσπερμία, οπότε απαιτούνται τεχνικές λήψης του σπέρματος από την επιδιδυμίδα σε συνδυασμό με μικρογονιμοποίηση. Στη γυναίκα οι μαστοί και οι ωοθήκες δεν επηρεάζονται σε αντίθεση με τη μήτρα που εκφράζει την παθολογική πρωτεΐνη, οδηγώντας στη δημιουργία υπερπλασίας του τραχήλου με πολύποδες, καθυστέρηση της εφηβείας και της εμηναρχής (κατά 1,5 έτος).

Διάγνωση

Η διάγνωση της νόσου μπορεί να πιθανολογηθεί στην ενδομήτρια ζωή όταν υπάρχουν υπερηχογραφικά ευρήματα στο έμβρυο (υπερηχογενές έντερο 4%, διάτρηση εντέρου λόγω  ειλεού από μηκώνιο), στη νεογνική ηλικία λόγω διάτασης κοιλιάς, χολόδων εμέτων από απόφραξη του ειλεού, εμμένοντος νεογνικού ίκτερου, αιμορραγικής νόσου, καθυστερημένη δίοδος μηκωνίου ή τέλος ρουτίνα νεογνικός έλεγχος (screening- Guthrie test). Ωστόσο, η επιβεβαίωση και τελική διάγνωση γίνεται μόνο με μοριακό γενετικό έλεγχο (ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο CFTR) στο γενικό πληθυσμό (ανίχνευση φορέων).

Σε πολλές πλέον χώρες, με συγκεκριμένες οδηγίες που έχουν εκδοθεί, συνιστάται ο μοριακός γενετικός έλεγχος της νόσου σε όλα τα ζευγάρια (συνήθως ελέγχεται πρώτα η μητέρα) πριν την εγκυμοσύνη ή πολύ νωρίς στην κύηση. Το βασικότερο στοιχείο του ελέγχου αυτού είναι το ποσοστό των μεταλλάξεων που πρέπει να ανιχνεύεται στον συγκεκριμένο πληθυσμό.

Λόγω του μεγάλου αριθμού των μεταλλάξεων, αλλά και της διαφορετικής συχνότητας των μεταλλάξεων στους διάφορους πληθυσμούς-εθνότητες, είναι σχεδόν αδύνατο να σχεδιασθεί μια συγκεκριμένη ομάδα-αριθμός μεταλλάξεων που θα ελέγχονται παγκοσμίως.

Χαρακτηριστική είναι η οδηγία που εξέδωσε επιτροπή του National Institute of Health (Εθνικού Κέντρου Υγείας της Αμερικής), συστήνοντας έλεγχο σε όλα τα ζευγάρια πριν την εγκυμοσύνη (Watson et al., 2005). Επίσης, τα 2/3 των Ιατρών του Αμερικανικού Συλλόγου Γυναικολόγων (American College of Obstetricians and Gynecologists /ACOG), σύμφωνα με έρευνα που δημοσιεύτηκε το 2004 (Morgan MA et al., 2004), ελέγχει την πιθανότητα ύπαρξης φορέα της ινοκυστικής νόσου σε όλα τα ζευγάρια που περιμένουν παιδί.

Με τα σημερινά δεδομένα στη χώρα μας ο ανιχνευτικός έλεγχος πρέπει να εφαρμοστεί σε όλες τις ομάδες υψηλού κινδύνου, αλλά και σε όσα ζευγάρια πρόκειται να αποκτήσουν παιδί, σε επίπεδο προγεννητικού ελέγχου. Στην τελευταία περίπτωση, ο έλεγχος μπορεί να ξεκινήσει πρώτα από τη μητέρα, για να διερευνηθεί αν είναι φορέας κάποιας μετάλλαξης της ινοκυστικής νόσου.

Το επίπεδο της μοριακής διερεύνησης μπορεί να καλύπτει τις 4 γνωστότερες μεταλλάξεις στον ελλαδικό χώρο, που καλύπτουν ένα ποσοστό ~67% των μεταλλάξεων για τα ελληνικά δεδομένα και είναι οι παρακάτω:

1. DF508, με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 54.5% (καλύπτεται από τον ΕΟΠΥΥ)
2. 621+1G>T με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 6.3%
3. G542X με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 3.9%
4. N1303K με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 2.3%

O μοριακός έλεγχος θα μπορούσε να επεκταθεί και σε ένα μεγαλύτερο πακέτο μεταλλάξεων προς ανίχνευση, αν το ζευγάρι μπορεί να καλύψει το οικονομικό κόστος.

Σε κάθε περίπτωση, αν η μητέρα βρεθεί να είναι φορέας κάποιας μετάλλαξης, τότε επιβάλλεται να εξεταστεί και ο πατέρας με διευρυμένο έλεγχο μεταλλάξεων, αφού ο κίνδυνος να γεννηθεί παιδί με τη νόσο αυξάνεται πολύ.

Πιο συγκεκριμένα, αν η μητέρα βρεθεί φορέας-ετεροζυγώτης, τότε η πιθανότητα να γεννηθεί πάσχον παιδί είναι:

• 1%(1/100), αν δεν εξεταστεί καθόλου ο πατέρας
• 14% (1/700), αν ο πατέρας ελεγχθεί και βρεθεί αρνητικός για το 85% των μεταλλάξεων (διευρυμένος μοριακός έλεγχος).

Η κυστική ίνωση αποτελεί μια άγνωστη νόσο στον πληθυσμό που ενώ αφορά το 4% λίγοι τη γνωρίζουν. Αυτό πιθανόν οφείλεται στην ετερογένεια της γενετικής αιτιολογίας της που δυσκολεύει την εφαρμογή ενός φθηνού ευρέος χρησιμοποιούμενου τεστ, το οποίο θα μείωνε δραματικά τα ποσοστά γεννήσεων παιδιών με κυστική ίνωση.