Η κυστική ίνωση είναι η πιο συχνή γονιδιακή νόσος που ελαττώνει το προσδόκιμο επιβίωσης των ανθρώπων. Η σχέση μεταξύ δυσαπορρόφησης, παγκρεατικής δυσλειτουργίας και πνευμονικής νόσου περιγράφηκε πρώτη φορά το 1936. Η ανωμαλία του ιδρώτα (αλμυρός) και το κλασσικό αντίστοιχο τεστ του ιδρώτα πρώτη φόρα εφαρμόστηκε το 1953. Ωστόσο, το 1980 ανακαλύφθηκε η μοριακή βάση της ανωμαλίας των επιθηλιακών κυττάρων με την ανακάλυψη του καναλιού ιόντων στη μεμβράνη των κυττάρων, που ρυθμίζεται από την αντίστοιχη πρωτεΐνη (CFTR) και κωδικοποιείται από γονίδια στο χρωμόσωμα 7 του ανθρώπου. Το πρωτεϊνικό προϊόν του γονιδίου CFTR (cystic fibrosis transmembrain conductance regulator), ονομάζεται ρυθμιστής διαμεμβρανικής διακίνησης ιόντων, αποτελείται από 1480 αμινοξέα και είναι σημαντικό συστατικό της επιτυχούς μετακίνησης ηλεκτρολυτών (ιόντα χλωρίου) διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών των επιθηλιακών κυττάρων. Αν και η νόσος χαρακτηρίζεται από την ανώμαλη εκκριτική παραγωγή (ιδιαίτερης πυκνής βλέννας) του παγκρέατος, εντέρου, πνευμόνων, αναπαραγωγικού συστήματος και δέρματος η νοσηρότητα και η θνητότητά της οφείλεται στο συνδυασμό της δυσαπορρόφησης και των χρόνων λοιμώξεων των πνευμόνων, που τελικά οδηγούν στον θάνατο από αναπνευστική ανεπάρκεια.
Επιδημιολογία
Ενώ το 1932 πολύ λίγα παιδιά επιβίωναν πέρα των λίγων ημερών, η βελτίωση της ιατρικής φροντίδας (αντιμετώπιση των αποφράξεων του εντέρου από μηκώνιο, των αναπνευστικών αγωγών, η χρήση των αντιβιοτικών) οδήγησαν το 1969 να αναφέρονται ως μέσος όρος επιβίωσης τα 8,4 χρόνια στις ΗΠΑ, το 2004 τα 35 χρόνια, ενώ σήμερα υπάρχουν αναφορές για την επιβίωση ασθενών με κλασσική εικόνα τα 50-60 χρόνια, ωστόσο στην Ελλάδα το προσδόκιμο επιβίωσης φθάνει τα 30 έτη. Στην Ελλάδα σήμερα υπάρχουν 590 ασθενείς ζωντανοί (μοιρασμένοι ενήλικες/μη ) με λίγο περισσότερες τις γυναίκες, με μέσο όρο ηλικίας διάγνωσης τα 2,85 έτη (70%<1ο έτος).
Η συχνότητα ένα άτομο να φέρει τη μετάλλαξη του γονίδιου (φορέας) είναι 4% (της μεσογειακής αναιμίας είναι 8%) και η συχνότητα σε ένα ζευγάρι και οι δυο να φέρουν την μετάλλαξη είναι 1/625 και άρα η πιθανότητα να κυοφορεί έμβρυο με κυστική ίνωση είναι 1/2500( 25% για το ζευγάρι). Δηλαδή, τελικά ο κίνδυνος στο γενικό πληθυσμό να γεννηθεί ένα μωρό με κυστική ίνωση είναι 1/2500.
Έχουν περιγραφεί 5 ομάδες μεταλλάξεων του γονιδίου (ομάδα Ι, ΙΙ, ΙΙΙ με παγκρεατική ανεπάρκεια και κλασσική Κυστική ίνωση και ομάδες IV, V με παγκρεατική ανεπάρκεια και ήπια κυστική ίνωση), ωστόσο αυτό που κάνει τη νόσο βαρύτερη είναι η βαρύτητα της πνευμονικής νόσου.
Κλινική εικόνα
Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει διάφορα συστήματα του ανθρώπου. Πρώτα προσβάλλεται το γαστρεντερικό σύστημα αρχής γενομένης από τη νεογνική ηλικία με τα αποφρακτικά φαινόμενα του μηκωνίου (ειλεός από μηκώνιο), που απαιτεί συνήθως χειρουργική αντιμετώπιση και ακολουθούν οι κλινικές εκδηλώσεις της δυσαπορρόφησης. Το 95% των ενηλίκων έχουν παγκρεατική ίνωση που οδηγεί σε ανεπάρκεια, απώλεια των ενζύμων πέψης και των διττανθρακικών. Η επέκταση της νόσου στο ήπαρ επιδεινώνει τη δυσαπορρόφηση με τη χολόσταση και την ελάττωση των χολικών οξέων που προκαλεί. Η δυσκινησία του εντέρου προκαλεί παλινδρόμηση, οισοφαγοδωδεκαδακτυλίτιδα, οισοφάγο του Barett, επιδεινούμενη με την καθυστερημένη εκκένωση του στομάχου, τη δυσκοιλιότητα που τελικά οδηγούν σε αποφρακτικά φαινόμενα του εντέρου (2η συχνότερη εισαγωγής μετά τις πνευμονικές λοιμώξεις). Επίσης, συνυπάρχει έλλειψη βιταμινών (A, D, E) και ηλεκτρολυτών. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει κατάλληλη δίαιτα με πολλά λιπαρά, πρωτεΐνες για μεγαλύτερη ενέργεια με ενδιάμεσα σνακς κανονικής ενέργειας. Ταυτόχρονα, χορηγούνται παγκρεατικά ένζυμα, αντιόξινα, υπακτικά, λιποδιαλυτές βιταμίνες ώστε τελικά να έχουν μια ισορροπημένη διατροφή, αν και τελικά οι ασθενείς αυτοί υπολείπονται από τον γενικό πληθυσμό σε ανάπτυξη και σε ύψος.
Από το αναπνευστικό σύστημα η ρινίτιδα, η παραρινοκολπίτιδα και οι ρινικοί πολύποδες είναι συχνές εκδηλώσεις στους πάσχοντες από κυστική ίνωση. Από τις πρώτες εβδομάδες της ζωής μπορούν να εμφανιστούν πνευμονικές λοιμώξεις, όπου πυροδοτείται ένας φαύλος κύκλος, φλεγμονής, ελαττωμένης άμυνας και υποτροπών που οδηγούν σε βρογχίτιδες, βρογχεκτασίες και ίνωση με αναπνευστική ανεπάρκεια, που τελικά οδηγεί στο θάνατο ή στην ανάγκη μεταμόσχευσης στο 90% των ασθενών.
Άλλες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, ως αποτέλεσμα της παγκρεατικής ίνωσης και οι εκδηλώσεις από το ήπαρ με χολόσταση, περιπυλαία ίνωση και κίρρωση με πυλαία υπέρταση και κιρσούς οισοφάγου, που σε 4-6% των ασθενών οδηγούν σε ανάγκη για μεταμόσχευση ήπατος.
Στο αναπαραγωγικό σύστημα του άνδρα στο 98% των περιπτώσεων υπάρχει αποφρακτική αζωοσπερμία, οπότε απαιτούνται τεχνικές λήψης του σπέρματος από την επιδιδυμίδα σε συνδυασμό με μικρογονιμοποίηση. Στη γυναίκα οι μαστοί και οι ωοθήκες δεν επηρεάζονται σε αντίθεση με τη μήτρα που εκφράζει την παθολογική πρωτεΐνη, οδηγώντας στη δημιουργία υπερπλασίας του τραχήλου με πολύποδες, καθυστέρηση της εφηβείας και της εμηναρχής (κατά 1,5 έτος).
Διάγνωση
Η διάγνωση της νόσου μπορεί να πιθανολογηθεί στην ενδομήτρια ζωή όταν υπάρχουν υπερηχογραφικά ευρήματα στο έμβρυο (υπερηχογενές έντερο 4%, διάτρηση εντέρου λόγω ειλεού από μηκώνιο), στη νεογνική ηλικία λόγω διάτασης κοιλιάς, χολόδων εμέτων από απόφραξη του ειλεού, εμμένοντος νεογνικού ίκτερου, αιμορραγικής νόσου, καθυστερημένη δίοδος μηκωνίου ή τέλος ρουτίνα νεογνικός έλεγχος (screening- Guthrie test). Ωστόσο, η επιβεβαίωση και τελική διάγνωση γίνεται μόνο με μοριακό γενετικό έλεγχο (ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο CFTR) στο γενικό πληθυσμό (ανίχνευση φορέων).
Σε πολλές πλέον χώρες, με συγκεκριμένες οδηγίες που έχουν εκδοθεί, συνιστάται ο μοριακός γενετικός έλεγχος της νόσου σε όλα τα ζευγάρια (συνήθως ελέγχεται πρώτα η μητέρα) πριν την εγκυμοσύνη ή πολύ νωρίς στην κύηση. Το βασικότερο στοιχείο του ελέγχου αυτού είναι το ποσοστό των μεταλλάξεων που πρέπει να ανιχνεύεται στον συγκεκριμένο πληθυσμό.
Λόγω του μεγάλου αριθμού των μεταλλάξεων, αλλά και της διαφορετικής συχνότητας των μεταλλάξεων στους διάφορους πληθυσμούς-εθνότητες, είναι σχεδόν αδύνατο να σχεδιασθεί μια συγκεκριμένη ομάδα-αριθμός μεταλλάξεων που θα ελέγχονται παγκοσμίως.
Χαρακτηριστική είναι η οδηγία που εξέδωσε επιτροπή του National Institute of Health (Εθνικού Κέντρου Υγείας της Αμερικής), συστήνοντας έλεγχο σε όλα τα ζευγάρια πριν την εγκυμοσύνη (Watson et al., 2005). Επίσης, τα 2/3 των Ιατρών του Αμερικανικού Συλλόγου Γυναικολόγων (American College of Obstetricians and Gynecologists /ACOG), σύμφωνα με έρευνα που δημοσιεύτηκε το 2004 (Morgan MA et al., 2004), ελέγχει την πιθανότητα ύπαρξης φορέα της ινοκυστικής νόσου σε όλα τα ζευγάρια που περιμένουν παιδί.
Με τα σημερινά δεδομένα στη χώρα μας ο ανιχνευτικός έλεγχος πρέπει να εφαρμοστεί σε όλες τις ομάδες υψηλού κινδύνου, αλλά και σε όσα ζευγάρια πρόκειται να αποκτήσουν παιδί, σε επίπεδο προγεννητικού ελέγχου. Στην τελευταία περίπτωση, ο έλεγχος μπορεί να ξεκινήσει πρώτα από τη μητέρα, για να διερευνηθεί αν είναι φορέας κάποιας μετάλλαξης της ινοκυστικής νόσου.
Το επίπεδο της μοριακής διερεύνησης μπορεί να καλύπτει τις 4 γνωστότερες μεταλλάξεις στον ελλαδικό χώρο, που καλύπτουν ένα ποσοστό ~67% των μεταλλάξεων για τα ελληνικά δεδομένα και είναι οι παρακάτω:
- DF508, με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 54.5% (καλύπτεται από τον ΕΟΠΥΥ)
- 621+1G>T με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 6.3%
- G542X με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 3.9%
- N1303K με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 2.3%
O μοριακός έλεγχος θα μπορούσε να επεκταθεί και σε ένα μεγαλύτερο πακέτο μεταλλάξεων προς ανίχνευση, αν το ζευγάρι μπορεί να καλύψει το οικονομικό κόστος.
Σε κάθε περίπτωση, αν η μητέρα βρεθεί να είναι φορέας κάποιας μετάλλαξης, τότε επιβάλλεται να εξεταστεί και ο πατέρας με διευρυμένο έλεγχο μεταλλάξεων, αφού ο κίνδυνος να γεννηθεί παιδί με τη νόσο αυξάνεται πολύ.
Πιο συγκεκριμένα, αν η μητέρα βρεθεί φορέας-ετεροζυγώτης, τότε η πιθανότητα να γεννηθεί πάσχον παιδί είναι:
- 1%(1/100), αν δεν εξεταστεί καθόλου ο πατέρας
- 14% (1/700), αν ο πατέρας ελεγχθεί και βρεθεί αρνητικός για το 85% των μεταλλάξεων (διευρυμένος μοριακός έλεγχος).
Η κυστική ίνωση αποτελεί μια άγνωστη νόσο στον πληθυσμό που ενώ αφορά το 4% λίγοι τη γνωρίζουν. Αυτό πιθανόν οφείλεται στην ετερογένεια της γενετικής αιτιολογίας της που δυσκολεύει την εφαρμογή ενός φθηνού ευρέος χρησιμοποιούμενου τεστ, το οποίο θα μείωνε δραματικά τα ποσοστά γεννήσεων παιδιών με κυστική ίνωση.
