Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανατομικών ανωμαλιών κατά τη γέννηση του εμβρύου είναι 3%, ενώ των γενετικών ανωμαλιών είναι 3% από τις οποίες το 1% αφορά τις χρωμοσωμικές ανωμαλίες (πχ. Σύνδρομο Down) το 1% τις υπομικροσκοπικές ανωμαλίες (CNV) και το 1% τις μονογονιδιακές ανωμαλίες (πχ. β-θαλασσαιμία).
Ανατομικές ανωμαλίες εμβρύου
Σήμερα η EUROCAT (Ευρωπαϊκή επιτροπή παρακολούθησης συγγενών ανωμαλιών) αναφέρει ότι το ποσοστό των σοβαρών συγγενών ανωμαλιών (αυτές που οδηγούν σε θάνατο μετά τη γέννηση ή σε σοβαρή αναπηρία) κατά την κύηση είναι 2,5% στο γενικό πληθυσμό και η πιθανότητα να ανακαλυφθεί κατά την κύηση σε κέντρα με εμπειρία είναι 90%. Ο καλύτερος τρόπος ανακάλυψης μεγάλου ποσοστού αυτών των συγγενών ανωμαλιών είναι να υποβληθούν όλα τα έμβρυα σε αναλυτικό υπερηχογράφημα ανωμαλιών του εμβρύου στις 18-23 εβδομάδες κύησης και τα έμβρυα που έχουν τις ανάλογες ενδείξεις να υποβληθούν επιπλέον σε εμβρυϊκή υπερηχοκαρδιογραφία, καθώς οι ανωμαλίες στην καρδιά είναι αυτές που συχνότερα διαφεύγουν της διάγνωσης. Επιπλέον, τα τελευταία χρόνια πέρα από το γεγονός ότι έχει αυξηθεί το ποσοστό των ανωμαλιών που ανευρίσκονται υπερηχογραφικά πριν από την γέννηση, έχει μειωθεί και η ηλικία κύησης στην οποία γίνεται η διάγνωση, καθώς στο υπερηχογράφημα 11-14 εβδομάδων που πραγματοποιείται για τον έλεγχο των χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε έμπειρα κέντρα, μπορεί να ανακαλυφθεί το 50% (32% -60% χαμηλού/υψηλού κινδύνου) των σοβαρών ανατομικών ανωμαλιών του εμβρύου και έτσι οι γονείς να έχουν την επιλογή της διακοπής της κυήσεως ενωρίτερα.
Γενετικές ανωμαλίες
Χρωμοσωμικές ανωμαλίες εμβρύου
Η προγεννητική διάγνωση των γενετικών ανωμαλιών μέχρι σήμερα έχει ακολουθήσει μια διαφορετική πορεία, καθώς ήταν εστιασμένη αποκλειστικά στο σύνδρομο Down, ενώ η ανακάλυψη των άλλων γενετικών ανωμαλιών γινόταν συνήθως τυχαία. Αυτό οφειλόταν στο γεγονός ότι η αμνιοπαρακέντηση ή η βιοψία τροφοβλάστη που αποτελούν την οριστική διάγνωση των γενετικών ανωμαλιών έχουν ένα ποσοστό αποβολών περίπου 1% και υψηλό κόστος, οπότε η πρακτική να υποβληθούν όλες οι γυναίκες σε μια τέτοια διαδικασία είναι αδύνατη. Για το λόγο αυτό χρησιμοποιήθηκαν διάφορα κριτήρια, ώστε μόνο αυτές που τα πληρούσαν υποβαλλόταν τελικά σε επεμβατικό έλεγχο γενετικών ανωμαλιών. Στη δεκαετία του ΄80 το κριτήριο ήταν η ηλικία της μητέρας (>35 ετών) αργότερα προστέθηκε το τριπλό βιοχημικό τεστ στο 2ο τρίμηνο και τέλος στα τέλη της δεκαετίας του ’90 το συνδυαστικό τεστ του πρώτου τριμήνου (αυχενική διαφάνεια με βιοχημικούς δείκτες). Έτσι εξελίχθηκε η ευαισθησία της μεθόδου επιλογής των γυναικών που θα υποβληθούν σε επεμβατικό έλεγχο για την τελική διάγνωση από 30% σε 65% και τέλος στο 90% με το υπερηχογράφημα του 1ου τριμήνου (11-14 εβδομάδων). Στην πορεία ανακαλύφθηκε ότι ενώ το υπερηχογράφημα του 1ου τριμήνου στόχευε να βρεθούν εκείνες οι γυναίκες που έχουν αυξημένο κίνδυνο να κυοφορούν έμβρυα με τρισωμία 21 (σ. Down), 13,18 και σύνδρομο Turner (XO- μονοσωμία Χ) με ποσοστά αξιοπιστίας 90%, 97%, 92% και 95% αντίστοιχα, από αυτές ένα ποσοστό 15% (50% του συνόλου) βρέθηκε να κυοφορούν έμβρυα με κάποια άλλη χρωμοσωμική ανωμαλία, πέρα από αυτές που διερευνούνταν στον αρχικό έλεγχο. Αυτό σημαίνει ότι ενώ ο έλεγχος με το υπερηχογράφημα του 1ου τριμήνου έχει στόχευση στις τρισωμίες 13,18,21 μονοσωμία Χ και τριπλοειδίες, υπάρχει ένα ποσοστό άτυπων χρωμοσωμικών ανωμαλιών που κυμαίνεται 30-75%, που αν θα βρεθούν ή όχι είναι αποτέλεσμα των κριτηρίων που θα θέσουμε, όπως και της μεθόδου περαιτέρω διερεύνησης που θα ακολουθήσουμε, ενώ μπορεί το ποσοστό ανίχνευσης να φθάσει έως το 90%, εάν άσχετα με το συνδυαστικό τεστ συμπεριλάβουμε στα κριτήρια επεμβατικού ελέγχου την πολύ μεγάλη ηλικία της μητέρας (>45 ετών), τα πολύ χαμηλά βιοχημικά (<0,2Μοm) και την αυχενική διαφάνεια >3,5mm.
Η νεότερη μέθοδος που εφαρμόζεται τα τελευταία χρόνια ως μέθοδος ελέγχου του πληθυσμού ονομάζεται ελεύθερο εμβρυϊκό DNA (cf DNA) ή αδόκιμα μη επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος (NIPT). Σύμφωνα με πρόσφατη μετανάλυση σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου ανακαλύπτει το 99% των τρισωμιών 21 το 97% των τρισωμιών 13,18 και το 90% των μονοσωμιών Χ, ενώ στο γενικό πληθυσμό το ποσοστό για την τρισωμία 21 κυμαίνεται μεταξύ 93-96%, καθώς σε αυτόν είναι χαμηλότερος ο κίνδυνος εμφάνισής της σε σχέση με τις γυναίκες υψηλού κινδύνου. Βέβαια, υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί στην εφαρμογή του, όπως ο κίνδυνος το εργαστήριο να μη καταφέρει να δώσει αποτελέσματα σε ένα ποσοστό 2,4% των περιπτώσεων. Δυστυχώς, στην ομάδα αυτή συνήθως περιλαμβάνεται το 2-3% των τρισωμιών 13 & 18 ιδίως σε γυναίκες με χαμηλή ποσότητα εμβρυικού DNA στο αίμα τους (παχύσαρκες) σε ποσοστό 50%. Επιπλέον, το κλασικό cfDNA δεν ανευρίσκει τις άτυπες (σπάνιες) χρωμοσωμικές ανωμαλίες, καθώς ο έλεγχος περιλαμβάνει μόνο τις τρισωμίες 21,13,18 και τις μονοσωμίες Χ, Υ. Έτσι, καταλήγουμε ότι το cfDNA θεωρείται ως μέθοδος ελέγχου του γενικού πληθυσμού για το σύνδρομο Down εφάμιλλο με το υπερηχογράφημα της αυχενικής διαφάνειας για τις τρισωμίες 13,18, ενώ έχει μικρότερη ευαισθησία για τη μονοσωμία Χ (σ. Turner), αλλά μεγαλύτερη για τις άλλες φυλετικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε σύγκριση με το υπερηχογράφημα της αυχενικής διαφάνειας. Σε ομάδες υψηλού κινδύνου δεν θα πρέπει να είναι μέθοδος πρώτης γραμμής, ενώ θα πρέπει να γίνει κατανοητό ότι σε αντίθεση με τον όρο «μη επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος» δεν αποτελεί μέθοδο διάγνωσης, καθώς αυτή γίνεται μόνο με τον καρυότυπο είτε σε λάχνες με βιοψία τροφοβλάστη, είτε με αμνιοπαρακέντηση με λήψη αμνιακού υγρού.
Συμπερασματικά μπορούμε να πούμε ότι όλες οι γυναίκες θα πρέπει να υποβάλλονται σε υπερηχογράφημα 1ου τριμήνου, όπου μπορεί να διαγνωσθεί το 50% των ανατομικών ανωμαλιών, ενώ ο έλεγχος χρωμοσωμικών ανωμαλιών για να ανακαλύψει τις περισσότερες από αυτές θα πρέπει να βασίζεται στο υπερηχογράφημα 1ου τριμήνου, όπου οι γυναίκες που θα πρέπει στη συνέχεια να υποβληθούν σε επεμβατικό έλεγχο να είναι τελικά αυτές με πολύ υψηλό κίνδυνο 1/100 ή πολύ χαμηλούς βιοχημικούς δείκτες(<0,2Mom), ή ηλικία >45 έτη ή αυχενική διαφάνεια >3,5mm ή με υπερηχογραφικά ευρήματα. Αντίθετα, αυτές που θα έχουν ενδιάμεσο κίνδυνο 1/100-1/1000 θα μπορούσαν να υποβληθούν σε cfDNA .
Υπομικροσκοπικές ανωμαλίες
Οι υπομικροσκοπικές ανωμαλίες των χρωμοσωμάτων είναι ελλείψεις και διπλασιασμοί μικρών τμημάτων τους που η συχνότητα εμφάνισή τους σε νεογέννητα είναι 1% . Με την εισαγωγή του μοριακού καρυοτύπου ο αριθμός αυτών των ανωμαλιών που ανευρίσκονται έχει αυξηθεί και έτσι αποτελεί το γενετικό τεστ επιλογής, ιδίως όταν ανευρίσκονται στο υπερηχογράφημα μείζονες ή ελάσσονες ανατομικές ανωμαλίες, όταν υπάρχει αυχενική διαφάνεια >3,5mm πρώιμη υπολειπόμενη ανάπτυξη, ιστορικό ανάλογων ανωμαλιών σε προηγούμενο παιδί νέες ισοζυγισμένες μετατοπίσεις και ενδομήτριος θάνατος. Στην κλινική πράξη το πρόβλημα που έχει δημιουργηθεί από την ανάπτυξη αυτής της τεχνικής είναι η ανεύρεση μη καθορισμένων κλινικών σημαντικών ευρημάτων (VOUS) που, ωστόσο, στις τελευταίες μελέτες το ποσοστό τους από 12% μειώθηκε στο 1%. Για το λόγο αυτό, πολλά κέντρα γενετικής ζητούν συμπληρωματικά δείγματα από τους γονείς και άλλα επιλέγουν να μην τα αναφέρουν, όταν δεν υπάρχουν σαφή υπερηχογραφικά ευρήματα ικανά να τα συνδυάσουν.
Μονογονιδιακές ασθένειες
Αφορά ασθένειες όπως η β-θαλασσαιμία, η δρεπανοκυτταρική αναιμία, η κυστική ίνωση, η νωτιαιομυϊκή ατροφία και το εύθραυστο Χ, όπου στην Ευρώπη ελέγχονται μόνο σε ιδιαίτερες ομάδες πληθυσμών με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης (Μεσόγειος) ή όταν υπάρχει ιστορικό στην οικογένεια, ενώ στις ΗΠΑ είναι έλεγχος ρουτίνας πριν από την επιθυμία κυοφορίας της γυναίκας ή κατά την προγεννητική διάγνωση της κύησης. Τελευταία ο έλεγχος αυτός επεκτάθηκε για γονιδιακά νοσήματα με συχνότητα εμφάνισης φορέων από 1/100 σε 1/40.000 .
Πρόσφατα, μια ομάδα ερευνητών στην Ευρώπη σε πρόγραμμα αναπαραγωγής υπέβαλε όλες τις γυναίκες πριν την εξωσωματική γονιμοποίηση, σε έλεγχο ενός εκτεταμένου πάνελ γονιδιακών νοσημάτων (277 αυτοσωμικά υπολειπόμενα και 37 συνδεδεμένα με το Χ χρομόσωμα) και ανακάλυψε ότι το 56% αυτών ήταν τουλάχιστον φορείς ενός γονιδιακού νοσήματος.
Το μέλλον
Το WES (whole exome sequencing) αποτελεί το ενδελεχή έλεγχο των εξονίων που κωδικοποιούν το σύνολο των 20.000 γονιδίων που απαρτίζουν το ανθρώπινο γονιδίωμα. Το WES έχει τη δυνατότητα να θέσει γονιδιακή διάγνωση στο 25-30% των νεογέννητων με σπάνιες ασθένειες που δεν έχουν διαγνωσθεί. Η σημασία του WES είναι ότι βοηθά στην ανακάλυψη νέων γονιδίων υπεύθυνων για σοβαρές νόσους ή ανωμαλίες. Ωστόσο, στην προγεννητική διάγνωση προτιμάται το CES (clinical exome sequencing) που αφορά μόνο τα γνωστά γονίδια που έχουν συνδεθεί με γνωστή κλινική εικόνα. Η πρώτη απόπειρα στην Ευρώπη έγινε σε 30 περιστατικά προγεννητικά, όπου είχαν ανευρεθεί ανατομικές ανωμαλίες στην υπερηχογραφική εξέταση και βρέθηκαν 3, τα οποία θα μπορούσαν να είχαν αιτιολογική συσχέτιση με τις βλάβες, γεγονός που υποδεικνύει ότι στο 10% των αδιάγνωστων περιπτώσεων, το WES θα μπορούσε να εξηγήσει βλάβες ιδιαίτερα του ΚΝΣ, της καρδιάς και του εμβρυικού ύδρωπα.
