NEWS

Με αφορμή μια πρόσφατη μελέτη από τη Δανία που δημοσιεύτηκε στο εγκυρότερο ιατρικό περιοδικό New England journal of Medicine και αφορά την επίδραση των αντισυλληπτικών στο καρκίνο του μαστού, ήρθε ξανά στο προσκήνιο η συζήτηση για τον εάν τελικά τα αντισυλληπτικά αυξάνουν ή όχι το κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού στις γυναίκες. Στη μελέτη που αφορά όλη την επικράτεια της Δανίας και περιλαμβάνει 1,8 εκ κορίτσια – γυναίκες από 15-49 ετών με 11.517 καρκίνους μαστού που έλαβαν ή λαμβάνουν αντισυλληπτικά τους τελευταίους 6 μήνες, βρέθηκε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι 20% μεγαλύτερος από αυτές που δεν έλαβαν ποτέ, ενώ ο κίνδυνος είναι ακόμη μεγαλύτερος όταν η χρήση τους είναι ή ήταν για χρονικό διάστημα πάνω από 10 χρόνια. Στην ίδια μελέτη δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο όταν η ποσότητα οιστρογόνων που περιέχονταν ήταν 50 μg ή 20-40μg. Επίσης, ο αυξημένος κίνδυνος δεν διέφερε ανάλογα με τον τύπο προγεστερόνης που περιείχε το αντισυλληπτικό.

Τα δεδομένα της Δανέζικης μελέτης επιβεβαιώνουν αυτά που γνωρίζαμε από το 1996, όπου σε μια μελέτη που περιελάμβανε άλλες 54 μικρότερες (μετανάλυση) με 53.297 καρκίνους μαστού, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν ή λάμβαναν εντός του τελευταίου έτους αντισυλληπτικά, ήταν 24% μεγαλύτερος σε σχέση με αυτές που δεν λαμβάνουν. Ο κίνδυνος αυτός μειωνόταν όταν το διάστημα που μεσολάβησε από την τελευταία λήψη ήταν άνω των 9 χρόνων, ενώ ο κίνδυνος δε διέφερε εάν τα αντισυλληπτικά ήταν των 50mg ή λιγότερο των 50mg. Μικρότερες μελέτες, το 2002, στις USA με 4.575 καρκίνους μαστού σε γυναίκες από 35-64 έτη, έδειξαν καμία αύξηση του κινδύνου, η μελέτη του NHS, το 2010, με 1.344 καρκίνους έδειξε κίνδυνο της τάξεως του 33%, ενώ η μελέτη από την Ουάσιγκτον των ΗΠΑ, το 2014, με 1.102 καρκίνους, έδειξε κίνδυνο 50% και είναι η μόνη που διαχώρισε επακριβώς τη δοσολογία των οιστρογόνων στα αντισυλληπτικά, αποδεικνύοντας ότι αυτά που περιέχουν τη μικρότερη δόση (20μg) δεν αυξάνουν καθόλου τον κίνδυνο του καρκίνου του μαστού.

Όλες οι παραπάνω μελέτες, παρά τη διαφορετικότητά τους, συγκλίνουν στην άποψη ότι τα αντισυλληπτικά αυξάνουν σε μικρό βαθμό τον κίνδυνο εμφάνισης του καρκίνου του μαστού στις γυναίκες που τα λαμβάνουν ή ελάμβαναν το προηγούμενο χρονικό διάστημα. Βέβαια, επειδή αναφερόμαστε σε μικρές ηλικίες ο απόλυτος αριθμός των νέων περιπτώσεων είναι μικρός, δημιουργώντας εύλογα το ερώτημα: Κάθε αύξηση των καρκίνων αν και μικρή είναι αποδεκτή ή όχι; Την απάντηση στο ερώτημα αυτό προσπάθησε να τη δώσει η Ένωση οικογενειακού προγραμματισμού της Οξφόρδης, όπου μελέτησε το διάστημα 1968 – 2010 γυναίκες που στο σύνολό τους αντιστοιχούσαν σε 600.000 χρόνια ζωής τη συμπεριφορά τους όσο αναφορά τους καρκίνους, και ανακάλυψε ότι η εμφάνιση καρκίνων του ενδομητρίου, των ωοθηκών και του ορθού, όπως και η θνητότητά τους από αυτούς, ήταν χαμηλότερες στις γυναίκες που χρησιμοποίησαν αντισυλληπτικά, σε σχέση με αυτές που δεν έλαβαν. Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας στις χρήστες ήταν αυξημένος, ενώ αυτός του μαστού ήταν ο ίδιος. Αντίστοιχη μελέτη του Βασιλικού Κολεγίου των γενικών ιατρών της Μ. Βρετανίας, όπου μελετήθηκαν τα διπλάσια χρόνια γυναικείας ζωής, απέδειξε τα ίδια αποτελέσματα με μικρή αύξηση εμφάνισης καρκίνου του μαστού και του τραχήλου της μήτρας σε αυτές που ήταν χρήστες αντισυλληπτικών τα τελευταία 5 χρόνια, ωστόσο ο κίνδυνος αυτός μειωνόταν 5-15 χρόνια μετά τη διακοπή για τον πρώτο και 15-25 για το δεύτερο καρκίνο.

Τελικά, μπορούμε να πούμε ότι η χρήση των αντισυλληπτικών αυξάνει παροδικά τον κίνδυνο εμφάνισης το καρκίνου του μαστού, χωρίς να μπορούμε να εξηγήσουμε εάν αυτό έχει αιτιολογική συσχέτιση ή οφείλεται στο ότι οι γυναίκες αυτές εξετάζονται πιο συχνά, άρα οι καρκίνοι που είναι να εμφανιστούν ούτως ή άλλως διαγιγνώσκονται ενωρίτερα. Επιπλέον, δεν γνωρίζουμε την ακριβή επίπτωση των αντισυλληπτικών με τη χαμηλότερη δόση οιστρογόνων (20μg), καθώς υπάρχουν ενδείξεις ότι δεν έχουν καμιά επίδραση στον καρκίνο του μαστού.

Υποχρεωτικοί εμβολιασμοί

Γρίπη

Οι γυναίκες που ανήκουν σε ομάδες υψηλού κινδύνου, όπως αυτές καθορίζονται από το ΚΕΛΠΝΟ, θα πρέπει να εμβολιάζονται ετησίως. Ιδιαίτερα οι έγκυες θα πρέπει να εμβολιάζονται κατά τους μήνες Οκτώβριος-Νοέμβριος, γιατί η γρίπη αυξάνει κατά την κύηση τον κίνδυνο ιατρικών επιπλοκών από αυτή, καθώς κατά το διάστημα αυτό αυξάνεται η καρδιακή συχνότητα, ο όγκος πλάσματος και η κατανάλωση του Ο2, ενώ ελαττώνεται η λειτουργική ικανότητα των πνευμόνων. Η περίοδος της γρίπης είναι το χρονικό διάστημα από Ιανουάριο-Μάρτιο.  Η ενέσιμη μορφή του 4δύναμου ή 3δύμανου εμβολίου περιέχει αδρανοποιημένους ιούς της γρίπης και μπορεί να χορηγηθεί καθ΄όλη τη διάρκεια της κύησης.  Αντίθετα, η μορφή των ενδορινικών ψεκασμών περιέχει ζωντανούς εξασθενημένους ιούς και αντενδείκνυται στην κύηση.

Τέτανος – Διφθερίτιδα – Κοκίτης

Το εμβόλιο του τετάνου-διφθερίτιδας-κοκίτη συστήνεται σε όλες τις γυναίκες 19-64 ετών  που έχουν ή θα έχουν στενή επαφή με νεογνά κάτω των 12 μηνών, εφόσον δεν έχουν νοσήσει ή εμβολιαστεί, ενώ εάν έχουν εμβολιαστεί ατελώς συστήνεται συμπλήρωση των δόσεων . Οι έγκυες που δεν έχουν εμβολιαστεί/νοσήσει θα πρέπει να εμβολιαστούν κατά το 3ο τρίμηνο της κύησης ή μετά τις 20 εβδομάδες σε κάθε κύηση ή εάν δεν το έχουν κάνει αμέσως μετά τη γέννηση κάθε παιδιού, ώστε να ελαττώσουν την πιθανότητα μετάδοσης στο νεογνό.

Ανεμοβλογιά

Όλες οι γυναίκες που γεννήθηκαν μετά το 1990 και δεν έχουν νοσήσει ή εμβολιαστεί, θα πρέπει να εμβολιάζονται σε δύο δόσεις με 1 μήνα μεσοδιάστημα και να αποφεύγουν την κύηση για 1 μήνα, ενώ σε τυχόν συνυπάρχουσα κύηση δεν συστήνεται διακοπή της.

Εμβόλιο Ιλαράς – Παρωτίτιδας – Ερυθράς

Τα άτομα που γεννήθηκαν πριν το 1970 θεωρούνται άνοσα, ενώ μετά το 1970 θα πρέπει να έχουν εμβολιαστεί με 2 δόσεις. Η ανοσία της ερυθράς εκτιμάται μόνο με τη μέτρηση των αντισωμάτων ανεξάρτητα από το έτος γέννησης, ενώ εάν δεν υπάρχει ανοσία θα πρέπει να εμβολιαστoύν με το MMR και να αποφευχθεί η κύηση για 1 μήνα, ενώ σε τυχόν εμβολιασμό κατά την κύηση δεν συστήνεται διακοπή της. Οι έγκυες που δεν έχουν ανοσία θα πρέπει να εμβολιάζονται αμέσως μετά το τέλος της κύησης.

Ιός των ανθρωπίνων θηλωμάτων  (HPV)

Οι γυναίκες έως την ηλικία των 26 ετών και τα αγόρια έως τα 21 έτη, θα πρέπει να εμβολιαστούν για να προληφθεί η HPV λοίμωξη και οι ασθένειες που σχετίζονται με αυτή, περιλαμβανομένου και του καρκίνου από το συγκεκριμένο ιό σε τράχηλο της μήτρας, πρωκτό, στοματοφάρυγγα. Ενώ παλαιότερα το εμβόλιο ήταν διδύναμο, πλέον είναι 9 δύναμο και το εμβολιαστικό σχήμα εξαρτάται από την ηλικία έναρξης. Στην Ελλάδα παρά την οδηγία του ΚΕΛΠΝΟ αποζημιώνεται μόνο στα κορίτσια έως την ηλικία των 18 ετών. Δεν δικαιολογείται αναμνηστική δόση σε αυτούς που εμβολιάστηκαν με προηγούμενα εμβόλια, ενώ αντενδείκνυται στην κύηση, ωστόσο δεν απαιτείται τεστ κύησης πριν από κάθε εμβολιασμό, ούτε δικαιολογείται διακοπή της κύησης σε τυχόν κατά λάθος εμβολιασμό.

Ιλαράς- παρωτίτιδας και ερυθράς (MMR)

Το εμβόλιο της ιλαράς – παρωτίτιδας- ερυθράς συστήνεται σε όλες τις γυναίκες που δεν έχουν αποδεδειγμένη ανοσία από ερυθρά. Το συγκεκριμένο εμβόλιο περιέχει εξασθενημένους ζωντανούς ιούς και για αυτό πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, αν και δεν έχει αποδειχθεί συσχέτισή του με συγγενείς ανωμαλίες και ενδομήτρια λοίμωξη του εμβρύου και, κατά συνέπεια, εάν γίνει κατά λάθος δεν απαιτείται διακοπή κύησης. Οι γυναίκες που το κάνουν θα πρέπει να αποφεύγουν κύηση για 1 μήνα μετά τον εμβολιασμό.

Μη υποχρεωτικοί εμβολιασμοί

Πνευμονιοκόκκου

Συστήνεται σε γυναίκες ομάδων υψηλού κινδύνου, όπως αυτές με ασπληνία, δρεπανοκυτταρική αναιμία χρόνιες καρδιακές και πνευμονικές νόσους, σακχαρώδη διαβήτη  ανοσοκαταστολή, συστημικές ασθένειες και κακοήθειες. Ο εμβολιασμός πρέπει να προηγείται της κύησης.

Ηπατίτιδα Α

Συστήνεται σε γυναίκες που λαμβάνουν παράγοντες πήξης, πάσχουν από χρόνιες ηπατικές νόσους, εργάζονται με φορείς, ταξιδεύουν σε ενδημικές χώρες. Το εμβόλιο περιέχει ανενεργό ιό και δεν θέτει σε κίνδυνο το έμβρυο.

Ηπατίτιδα Β

Συστήνεται σε κάθε γυναίκα που ανήκει σε ομάδα υψηλού κινδύνου, όπως αυτές που κάνουν αιμοδιύληση, που λαμβάνουν παράγοντες πήξης, εργαζόμενους υγείας που έρχονται σε επαφή με αίμα και με προϊόντα αυτού, γυναίκες με σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα, γυναίκες με πολλαπλούς συντρόφους, γυναίκες που ταξιδεύουν σε ενδημικές χώρες ή ζουν με φορείς του ιού. Το εμβόλιο περιέχει μη λοιμογόνα σωματίδια του DNA του ιού και μπορεί να χορηγηθεί στην κύηση, εάν είναι αναγκαίο.

Μηνιγγιτιδόκοκκος

Συστήνεται στις γυναίκες που ζουν στην υποσαχάρια Αφρική και σε τμήματα της Μ. Ανατολής. Στις έγκυες δεν υπάρχει εμπειρία, για αυτό καλύτερα ο εμβολιασμός να προηγείται της κύησης.

Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανατομικών ανωμαλιών κατά τη γέννηση του εμβρύου είναι 3%, ενώ των γενετικών ανωμαλιών είναι 3% από τις οποίες το 1% αφορά τις χρωμοσωμικές ανωμαλίες (πχ. Σύνδρομο Down) το 1% τις υπομικροσκοπικές ανωμαλίες (CNV) και το 1% τις μονογονιδιακές ανωμαλίες (πχ. β-θαλασσαιμία).

Ανατομικές ανωμαλίες εμβρύου

Σήμερα η EUROCAT (Ευρωπαϊκή επιτροπή παρακολούθησης συγγενών ανωμαλιών)  αναφέρει ότι το ποσοστό των σοβαρών συγγενών ανωμαλιών (αυτές που οδηγούν σε θάνατο μετά τη γέννηση ή σε σοβαρή αναπηρία) κατά την κύηση είναι 2,5% στο γενικό πληθυσμό και η πιθανότητα να ανακαλυφθεί κατά την κύηση σε κέντρα με εμπειρία είναι 90%. Ο καλύτερος τρόπος ανακάλυψης μεγάλου ποσοστού αυτών των συγγενών ανωμαλιών είναι να υποβληθούν όλα τα έμβρυα σε αναλυτικό υπερηχογράφημα ανωμαλιών του εμβρύου στις 18-23 εβδομάδες κύησης και τα έμβρυα που έχουν τις ανάλογες ενδείξεις να υποβληθούν επιπλέον σε εμβρυϊκή υπερηχοκαρδιογραφία, καθώς οι ανωμαλίες στην καρδιά είναι αυτές που συχνότερα διαφεύγουν της διάγνωσης. Επιπλέον, τα τελευταία χρόνια πέρα από το γεγονός ότι έχει αυξηθεί το ποσοστό των ανωμαλιών που ανευρίσκονται υπερηχογραφικά πριν από την γέννηση, έχει μειωθεί και η ηλικία κύησης στην οποία γίνεται η διάγνωση, καθώς στο υπερηχογράφημα 11-14 εβδομάδων που πραγματοποιείται για τον έλεγχο των χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε έμπειρα κέντρα, μπορεί να ανακαλυφθεί το 50% (32% -60% χαμηλού/υψηλού κινδύνου) των σοβαρών ανατομικών ανωμαλιών του εμβρύου και έτσι οι γονείς να έχουν την επιλογή της διακοπής της κυήσεως ενωρίτερα.

Γενετικές ανωμαλίες

Χρωμοσωμικές ανωμαλίες εμβρύου

Η προγεννητική διάγνωση των γενετικών ανωμαλιών μέχρι σήμερα έχει ακολουθήσει μια διαφορετική πορεία, καθώς ήταν εστιασμένη αποκλειστικά στο σύνδρομο Down, ενώ η ανακάλυψη των άλλων γενετικών ανωμαλιών γινόταν συνήθως τυχαία. Αυτό οφειλόταν στο γεγονός ότι η αμνιοπαρακέντηση ή η βιοψία τροφοβλάστη που αποτελούν την οριστική διάγνωση των γενετικών ανωμαλιών έχουν ένα ποσοστό αποβολών περίπου 1% και υψηλό κόστος, οπότε η πρακτική να υποβληθούν όλες οι γυναίκες σε μια τέτοια διαδικασία είναι αδύνατη. Για το λόγο αυτό χρησιμοποιήθηκαν διάφορα κριτήρια, ώστε μόνο αυτές που τα πληρούσαν υποβαλλόταν τελικά σε επεμβατικό έλεγχο γενετικών ανωμαλιών. Στη δεκαετία του ΄80 το κριτήριο ήταν η ηλικία της μητέρας (>35 ετών) αργότερα προστέθηκε το τριπλό βιοχημικό τεστ στο 2ο τρίμηνο και τέλος στα τέλη της δεκαετίας του ’90 το συνδυαστικό τεστ του πρώτου τριμήνου (αυχενική διαφάνεια με βιοχημικούς δείκτες). Έτσι εξελίχθηκε η ευαισθησία της μεθόδου επιλογής των γυναικών που θα υποβληθούν σε επεμβατικό έλεγχο για την τελική διάγνωση από 30% σε 65% και τέλος στο 90% με το υπερηχογράφημα του 1ου τριμήνου (11-14 εβδομάδων). Στην πορεία ανακαλύφθηκε ότι ενώ το υπερηχογράφημα του 1ου τριμήνου στόχευε να βρεθούν εκείνες οι γυναίκες που έχουν αυξημένο κίνδυνο να κυοφορούν έμβρυα με τρισωμία 21 (σ. Down), 13,18 και σύνδρομο Turner (XO- μονοσωμία Χ) με ποσοστά αξιοπιστίας 90%, 97%, 92% και 95% αντίστοιχα, από αυτές ένα ποσοστό 15% (50% του συνόλου) βρέθηκε να κυοφορούν έμβρυα με κάποια άλλη χρωμοσωμική ανωμαλία, πέρα από αυτές που διερευνούνταν στον αρχικό έλεγχο. Αυτό σημαίνει ότι ενώ ο έλεγχος με το υπερηχογράφημα του 1ου τριμήνου έχει στόχευση στις τρισωμίες 13,18,21 μονοσωμία Χ και τριπλοειδίες, υπάρχει ένα ποσοστό άτυπων χρωμοσωμικών ανωμαλιών που κυμαίνεται 30-75%, που αν θα βρεθούν ή όχι είναι αποτέλεσμα των κριτηρίων που θα θέσουμε, όπως και της μεθόδου περαιτέρω διερεύνησης που θα ακολουθήσουμε, ενώ μπορεί το ποσοστό ανίχνευσης να φθάσει έως το 90%, εάν άσχετα με το συνδυαστικό τεστ συμπεριλάβουμε στα κριτήρια επεμβατικού ελέγχου την πολύ μεγάλη ηλικία της μητέρας (>45 ετών), τα πολύ χαμηλά βιοχημικά (<0,2Μοm) και την αυχενική διαφάνεια >3,5mm.

Η νεότερη μέθοδος που εφαρμόζεται τα τελευταία χρόνια ως μέθοδος ελέγχου του πληθυσμού ονομάζεται ελεύθερο εμβρυϊκό DNA (cf DNA) ή αδόκιμα μη επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος (NIPT). Σύμφωνα με πρόσφατη μετανάλυση σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου ανακαλύπτει το 99% των τρισωμιών 21 το 97% των τρισωμιών 13,18 και το 90% των μονοσωμιών Χ, ενώ στο γενικό πληθυσμό το ποσοστό για την τρισωμία 21 κυμαίνεται  μεταξύ 93-96%, καθώς σε αυτόν είναι χαμηλότερος ο κίνδυνος εμφάνισής της σε σχέση με τις γυναίκες υψηλού κινδύνου. Βέβαια, υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί στην εφαρμογή του, όπως ο κίνδυνος το εργαστήριο να μη καταφέρει να δώσει αποτελέσματα σε ένα ποσοστό 2,4% των περιπτώσεων. Δυστυχώς, στην ομάδα αυτή συνήθως περιλαμβάνεται το 2-3% των τρισωμιών 13 & 18 ιδίως σε γυναίκες με χαμηλή ποσότητα εμβρυικού DNA στο αίμα τους (παχύσαρκες) σε ποσοστό 50%. Επιπλέον, το κλασικό cfDNA δεν ανευρίσκει τις άτυπες (σπάνιες) χρωμοσωμικές ανωμαλίες, καθώς ο έλεγχος περιλαμβάνει μόνο τις τρισωμίες 21,13,18 και τις μονοσωμίες Χ, Υ. Έτσι, καταλήγουμε ότι το cfDNA θεωρείται ως μέθοδος ελέγχου του γενικού πληθυσμού για το σύνδρομο Down εφάμιλλο με το υπερηχογράφημα της αυχενικής διαφάνειας για τις τρισωμίες 13,18, ενώ έχει μικρότερη ευαισθησία για τη μονοσωμία Χ (σ. Turner), αλλά μεγαλύτερη για τις άλλες φυλετικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε σύγκριση με το υπερηχογράφημα της αυχενικής διαφάνειας. Σε ομάδες υψηλού κινδύνου δεν θα πρέπει να είναι μέθοδος πρώτης γραμμής, ενώ θα πρέπει να γίνει κατανοητό ότι σε αντίθεση με τον όρο «μη επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος» δεν αποτελεί μέθοδο διάγνωσης, καθώς αυτή γίνεται μόνο με τον καρυότυπο είτε σε λάχνες με βιοψία τροφοβλάστη, είτε με αμνιοπαρακέντηση με λήψη αμνιακού υγρού.

Συμπερασματικά μπορούμε να πούμε ότι όλες οι γυναίκες θα πρέπει να υποβάλλονται σε υπερηχογράφημα 1ου τριμήνου, όπου μπορεί να διαγνωσθεί το 50% των ανατομικών ανωμαλιών, ενώ ο έλεγχος χρωμοσωμικών ανωμαλιών για να ανακαλύψει τις περισσότερες από αυτές θα πρέπει να βασίζεται στο υπερηχογράφημα 1ου τριμήνου, όπου οι γυναίκες που θα πρέπει στη συνέχεια να υποβληθούν σε επεμβατικό έλεγχο να είναι τελικά αυτές με πολύ υψηλό κίνδυνο 1/100 ή πολύ χαμηλούς βιοχημικούς δείκτες(<0,2Mom), ή ηλικία >45 έτη ή αυχενική διαφάνεια >3,5mm ή με υπερηχογραφικά ευρήματα. Αντίθετα, αυτές που θα έχουν ενδιάμεσο κίνδυνο 1/100-1/1000 θα μπορούσαν να υποβληθούν  σε cfDNA .

Υπομικροσκοπικές ανωμαλίες

Οι υπομικροσκοπικές ανωμαλίες των χρωμοσωμάτων είναι ελλείψεις και διπλασιασμοί μικρών τμημάτων τους που η συχνότητα εμφάνισή τους σε νεογέννητα είναι 1% . Με την εισαγωγή του μοριακού καρυοτύπου ο αριθμός αυτών των ανωμαλιών που ανευρίσκονται έχει αυξηθεί και έτσι αποτελεί το γενετικό τεστ επιλογής, ιδίως όταν ανευρίσκονται στο υπερηχογράφημα μείζονες ή ελάσσονες ανατομικές ανωμαλίες, όταν υπάρχει αυχενική διαφάνεια >3,5mm πρώιμη υπολειπόμενη ανάπτυξη, ιστορικό ανάλογων ανωμαλιών σε προηγούμενο παιδί νέες ισοζυγισμένες μετατοπίσεις και ενδομήτριος θάνατος. Στην κλινική πράξη το πρόβλημα που έχει δημιουργηθεί από την ανάπτυξη αυτής της τεχνικής είναι η ανεύρεση μη καθορισμένων κλινικών σημαντικών ευρημάτων (VOUS) που, ωστόσο, στις  τελευταίες μελέτες το ποσοστό τους από 12% μειώθηκε στο 1%.  Για το λόγο αυτό, πολλά κέντρα γενετικής ζητούν συμπληρωματικά δείγματα από τους γονείς και άλλα επιλέγουν να μην τα αναφέρουν, όταν δεν υπάρχουν σαφή υπερηχογραφικά ευρήματα ικανά να τα συνδυάσουν.

Μονογονιδιακές ασθένειες

Αφορά ασθένειες όπως η β-θαλασσαιμία, η δρεπανοκυτταρική αναιμία, η κυστική ίνωση, η νωτιαιομυϊκή ατροφία και το εύθραυστο Χ, όπου στην Ευρώπη ελέγχονται μόνο σε ιδιαίτερες ομάδες πληθυσμών με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης (Μεσόγειος) ή όταν υπάρχει ιστορικό στην οικογένεια, ενώ στις ΗΠΑ είναι έλεγχος ρουτίνας πριν από την επιθυμία κυοφορίας της γυναίκας ή κατά την προγεννητική διάγνωση της κύησης. Τελευταία ο έλεγχος αυτός επεκτάθηκε για γονιδιακά νοσήματα με συχνότητα εμφάνισης φορέων από 1/100 σε 1/40.000 .

Πρόσφατα, μια ομάδα ερευνητών στην Ευρώπη σε πρόγραμμα αναπαραγωγής υπέβαλε όλες τις γυναίκες πριν την εξωσωματική γονιμοποίηση, σε έλεγχο ενός εκτεταμένου πάνελ γονιδιακών νοσημάτων (277 αυτοσωμικά υπολειπόμενα και 37 συνδεδεμένα με το Χ χρομόσωμα) και ανακάλυψε ότι το 56% αυτών ήταν τουλάχιστον φορείς ενός γονιδιακού νοσήματος.

Το μέλλον

Το WES (whole exome sequencing) αποτελεί το ενδελεχή έλεγχο των εξονίων που κωδικοποιούν το σύνολο των 20.000 γονιδίων που απαρτίζουν το ανθρώπινο γονιδίωμα. Το WES έχει τη δυνατότητα να θέσει γονιδιακή διάγνωση στο 25-30% των νεογέννητων με σπάνιες ασθένειες που δεν έχουν διαγνωσθεί. Η σημασία του WES είναι ότι βοηθά στην ανακάλυψη νέων γονιδίων υπεύθυνων για σοβαρές νόσους ή ανωμαλίες. Ωστόσο, στην προγεννητική διάγνωση προτιμάται το CES (clinical exome sequencing) που αφορά μόνο τα γνωστά γονίδια που έχουν συνδεθεί με γνωστή κλινική εικόνα. Η πρώτη απόπειρα στην Ευρώπη έγινε σε 30 περιστατικά προγεννητικά, όπου είχαν ανευρεθεί ανατομικές ανωμαλίες στην υπερηχογραφική εξέταση και βρέθηκαν 3, τα οποία θα μπορούσαν να είχαν αιτιολογική συσχέτιση με τις βλάβες, γεγονός που υποδεικνύει ότι στο 10% των αδιάγνωστων περιπτώσεων, το WES θα μπορούσε να εξηγήσει βλάβες ιδιαίτερα του ΚΝΣ, της καρδιάς και του εμβρυικού ύδρωπα.

Επιδημιολογία

Ενώ το 1932 πολύ λίγα παιδιά επιβίωναν πέρα των λίγων ημερών, η βελτίωση της ιατρικής φροντίδας (αντιμετώπιση των αποφράξεων του εντέρου από μηκώνιο, των αναπνευστικών αγωγών, η χρήση των αντιβιοτικών) οδήγησαν το 1969 να αναφέρονται ως μέσος όρος επιβίωσης τα 8,4 χρόνια στις ΗΠΑ, το 2004 τα 35 χρόνια, ενώ σήμερα υπάρχουν αναφορές για την επιβίωση ασθενών με κλασσική εικόνα τα 50-60 χρόνια, ωστόσο στην Ελλάδα το προσδόκιμο επιβίωσης φθάνει τα 30 έτη. Στην Ελλάδα σήμερα υπάρχουν 590 ασθενείς ζωντανοί (μοιρασμένοι ενήλικες/μη ) με λίγο περισσότερες τις γυναίκες, με μέσο όρο ηλικίας διάγνωσης τα 2,85 έτη (70%<1ο έτος).

Η συχνότητα ένα άτομο να φέρει τη μετάλλαξη του γονίδιου (φορέας) είναι 4% (της μεσογειακής αναιμίας είναι 8%) και η συχνότητα σε ένα ζευγάρι και οι δυο να φέρουν την μετάλλαξη είναι 1/625 και άρα η πιθανότητα να κυοφορεί έμβρυο με κυστική ίνωση είναι 1/2500( 25% για το ζευγάρι). Δηλαδή, τελικά ο κίνδυνος στο γενικό πληθυσμό να γεννηθεί ένα μωρό με κυστική ίνωση είναι 1/2500.

Έχουν περιγραφεί 5 ομάδες μεταλλάξεων του γονιδίου (ομάδα Ι, ΙΙ, ΙΙΙ με παγκρεατική ανεπάρκεια και κλασσική Κυστική ίνωση και ομάδες IV, V με παγκρεατική ανεπάρκεια και ήπια κυστική ίνωση), ωστόσο αυτό που κάνει τη νόσο βαρύτερη είναι η βαρύτητα της πνευμονικής νόσου.

Κλινική εικόνα

Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει διάφορα συστήματα του ανθρώπου. Πρώτα προσβάλλεται το γαστρεντερικό σύστημα αρχής γενομένης από τη νεογνική ηλικία με τα αποφρακτικά φαινόμενα του μηκωνίου (ειλεός από μηκώνιο), που απαιτεί συνήθως χειρουργική αντιμετώπιση και ακολουθούν οι κλινικές εκδηλώσεις της δυσαπορρόφησης. Το 95% των ενηλίκων έχουν παγκρεατική ίνωση που οδηγεί σε ανεπάρκεια, απώλεια των ενζύμων πέψης και των διττανθρακικών. Η επέκταση της νόσου στο ήπαρ επιδεινώνει τη δυσαπορρόφηση με τη χολόσταση και την ελάττωση των χολικών οξέων που προκαλεί. Η δυσκινησία του εντέρου προκαλεί παλινδρόμηση, οισοφαγοδωδεκαδακτυλίτιδα, οισοφάγο του Barett, επιδεινούμενη με την καθυστερημένη εκκένωση του στομάχου, τη δυσκοιλιότητα που τελικά οδηγούν σε αποφρακτικά φαινόμενα  του εντέρου (2η συχνότερη εισαγωγής μετά τις πνευμονικές λοιμώξεις). Επίσης, συνυπάρχει έλλειψη βιταμινών (A, D, E) και ηλεκτρολυτών. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει κατάλληλη δίαιτα με πολλά λιπαρά, πρωτεΐνες για μεγαλύτερη ενέργεια με ενδιάμεσα σνακς κανονικής ενέργειας.  Ταυτόχρονα, χορηγούνται παγκρεατικά ένζυμα, αντιόξινα, υπακτικά, λιποδιαλυτές βιταμίνες ώστε τελικά να έχουν μια ισορροπημένη διατροφή, αν και τελικά οι ασθενείς αυτοί υπολείπονται από τον γενικό πληθυσμό σε ανάπτυξη και σε ύψος.

Από το αναπνευστικό σύστημα η ρινίτιδα, η παραρινοκολπίτιδα και οι ρινικοί πολύποδες είναι συχνές εκδηλώσεις στους πάσχοντες από κυστική ίνωση. Από τις πρώτες εβδομάδες της ζωής μπορούν να εμφανιστούν πνευμονικές λοιμώξεις, όπου πυροδοτείται ένας φαύλος κύκλος, φλεγμονής, ελαττωμένης άμυνας και υποτροπών που οδηγούν σε βρογχίτιδες, βρογχεκτασίες και ίνωση με αναπνευστική ανεπάρκεια, που τελικά οδηγεί στο θάνατο ή στην ανάγκη μεταμόσχευσης στο 90% των ασθενών.

Άλλες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, ως αποτέλεσμα της παγκρεατικής ίνωσης και οι εκδηλώσεις από το ήπαρ με χολόσταση, περιπυλαία ίνωση και κίρρωση με πυλαία υπέρταση και κιρσούς οισοφάγου, που σε 4-6% των ασθενών οδηγούν σε ανάγκη για μεταμόσχευση ήπατος.

Στο αναπαραγωγικό σύστημα του άνδρα στο 98% των περιπτώσεων υπάρχει αποφρακτική αζωοσπερμία, οπότε απαιτούνται τεχνικές λήψης του σπέρματος από την επιδιδυμίδα σε συνδυασμό με μικρογονιμοποίηση. Στη γυναίκα οι μαστοί και οι ωοθήκες δεν επηρεάζονται σε αντίθεση με τη μήτρα που εκφράζει την παθολογική πρωτεΐνη, οδηγώντας στη δημιουργία υπερπλασίας του τραχήλου με πολύποδες, καθυστέρηση της εφηβείας και της εμηναρχής (κατά 1,5 έτος).

Διάγνωση

Η διάγνωση της νόσου μπορεί να πιθανολογηθεί στην ενδομήτρια ζωή όταν υπάρχουν υπερηχογραφικά ευρήματα στο έμβρυο (υπερηχογενές έντερο 4%, διάτρηση εντέρου λόγω  ειλεού από μηκώνιο), στη νεογνική ηλικία λόγω διάτασης κοιλιάς, χολόδων εμέτων από απόφραξη του ειλεού, εμμένοντος νεογνικού ίκτερου, αιμορραγικής νόσου, καθυστερημένη δίοδος μηκωνίου ή τέλος ρουτίνα νεογνικός έλεγχος (screening- Guthrie test). Ωστόσο, η επιβεβαίωση και τελική διάγνωση γίνεται μόνο με μοριακό γενετικό έλεγχο (ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο CFTR) στο γενικό πληθυσμό (ανίχνευση φορέων).

Σε πολλές πλέον χώρες, με συγκεκριμένες οδηγίες που έχουν εκδοθεί, συνιστάται ο μοριακός γενετικός έλεγχος της νόσου σε όλα τα ζευγάρια (συνήθως ελέγχεται πρώτα η μητέρα) πριν την εγκυμοσύνη ή πολύ νωρίς στην κύηση. Το βασικότερο στοιχείο του ελέγχου αυτού είναι το ποσοστό των μεταλλάξεων που πρέπει να ανιχνεύεται στον συγκεκριμένο πληθυσμό.

Λόγω του μεγάλου αριθμού των μεταλλάξεων, αλλά και της διαφορετικής συχνότητας των μεταλλάξεων στους διάφορους πληθυσμούς-εθνότητες, είναι σχεδόν αδύνατο να σχεδιασθεί μια συγκεκριμένη ομάδα-αριθμός μεταλλάξεων που θα ελέγχονται παγκοσμίως.

Χαρακτηριστική είναι η οδηγία που εξέδωσε επιτροπή του National Institute of Health (Εθνικού Κέντρου Υγείας της Αμερικής), συστήνοντας έλεγχο σε όλα τα ζευγάρια πριν την εγκυμοσύνη (Watson et al., 2005). Επίσης, τα 2/3 των Ιατρών του Αμερικανικού Συλλόγου Γυναικολόγων (American College of Obstetricians and Gynecologists /ACOG), σύμφωνα με έρευνα που δημοσιεύτηκε το 2004 (Morgan MA et al., 2004), ελέγχει την πιθανότητα ύπαρξης φορέα της ινοκυστικής νόσου σε όλα τα ζευγάρια που περιμένουν παιδί.

Με τα σημερινά δεδομένα στη χώρα μας ο ανιχνευτικός έλεγχος πρέπει να εφαρμοστεί σε όλες τις ομάδες υψηλού κινδύνου, αλλά και σε όσα ζευγάρια πρόκειται να αποκτήσουν παιδί, σε επίπεδο προγεννητικού ελέγχου. Στην τελευταία περίπτωση, ο έλεγχος μπορεί να ξεκινήσει πρώτα από τη μητέρα, για να διερευνηθεί αν είναι φορέας κάποιας μετάλλαξης της ινοκυστικής νόσου.

Το επίπεδο της μοριακής διερεύνησης μπορεί να καλύπτει τις 4 γνωστότερες μεταλλάξεις στον ελλαδικό χώρο, που καλύπτουν ένα ποσοστό ~67% των μεταλλάξεων για τα ελληνικά δεδομένα και είναι οι παρακάτω:

1. DF508, με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 54.5% (καλύπτεται από τον ΕΟΠΥΥ)
2. 621+1G>T με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 6.3%
3. G542X με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 3.9%
4. N1303K με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 2.3%

O μοριακός έλεγχος θα μπορούσε να επεκταθεί και σε ένα μεγαλύτερο πακέτο μεταλλάξεων προς ανίχνευση, αν το ζευγάρι μπορεί να καλύψει το οικονομικό κόστος.

Σε κάθε περίπτωση, αν η μητέρα βρεθεί να είναι φορέας κάποιας μετάλλαξης, τότε επιβάλλεται να εξεταστεί και ο πατέρας με διευρυμένο έλεγχο μεταλλάξεων, αφού ο κίνδυνος να γεννηθεί παιδί με τη νόσο αυξάνεται πολύ.

Πιο συγκεκριμένα, αν η μητέρα βρεθεί φορέας-ετεροζυγώτης, τότε η πιθανότητα να γεννηθεί πάσχον παιδί είναι:

• 1%(1/100), αν δεν εξεταστεί καθόλου ο πατέρας
• 14% (1/700), αν ο πατέρας ελεγχθεί και βρεθεί αρνητικός για το 85% των μεταλλάξεων (διευρυμένος μοριακός έλεγχος).

Η κυστική ίνωση αποτελεί μια άγνωστη νόσο στον πληθυσμό που ενώ αφορά το 4% λίγοι τη γνωρίζουν. Αυτό πιθανόν οφείλεται στην ετερογένεια της γενετικής αιτιολογίας της που δυσκολεύει την εφαρμογή ενός φθηνού ευρέος χρησιμοποιούμενου τεστ, το οποίο θα μείωνε δραματικά τα ποσοστά γεννήσεων παιδιών με κυστική ίνωση.